Myelomatose

Generelt

Myelomatose karakteriseres ved proliferation af monoklonale plasmaceller med knoglemarvsinfiltration, osteolytiske processer og tilstedeværelse af en M-komponent i serum og/eller urin. Forløbet præges ofte af knoglemarvsinsufficiens, smerter, spontane frakturer, infektioner og nyrepåvirkning. Myelomatose er med få undtagelser en uhelbredelig sygdom.

Instruksen lægger sig tæt op ad de nationale retningslinjer for diagnose og behandling af myelomatose men skal afspejle den praktiske håndtering af myelomatose i Region Nordjylland. Referencer til baggrundslitteratur er derfor udeladt.

Definition/inddeling af de monoklonale gammopatier

Afdelingen anvender kriterierne fra International Myeloma Working Group, der bygger på påvisning af M-komponent i serum og/eller urin, plasmacytose i knoglemarven og tilstedeværelse af organskade ifølge MDE-kriterierne (”myeloma defining events”). The International Myeloma Working Group.

Non-IgM-MGUS (monoklonal gammopati af ukendt signifikans)

Alle kriterier skal være opfyldt:

• • S-M-komponent <30 g/l

• • Under 10% monoklonale plasmaceller i knoglemarven

• • Intet tegn til myelomatose, anden malign lymfoproliferativ sygdom eller AL-amyloidose

• • Ingen organskade (MDE)

Letkæde-MGUS

Alle kriterier skal være opfyldt:

• • Monoklonale plasmaceller < 10%

• • Abnorm FLC-ratio (<0,26 el. >1,65)

• • Ingen tunge Ig ved immunfixation

• • Ingen organskade

Asymptomatisk myelomatose (smouldering myeloma)

• • S-M-komponent ≥30 g/l

• • Og/eller monoklonale plasmaceller i knoglemarven 10-60%

• • Ingen organskade (MDE)

Symptomatisk myelomatose

• • M-komponent i serum eller urin (uanset koncentrationen)

• • Monoklonale plasmaceller i knoglemarven (uanset andel)

• • Tilstedeværelse af organskade (MDE)

Non-sekretorisk myelomatose

• • M-komponent i serum eller urin kan ikke påvises ved immunfixation

• • Knoglemarvs-plasmacytose ≥10%.

• • Tilstedeværelse af organskade (MDE)

Isoleret plasmacytom

• • Biopsi med påvist monoklonale plasmaceller

• • Normal knoglemarvsundersøgelse

• • Normal CT-scanning af skelet eller PET/CT-scanning af columna totalis og bækken

• • Ingen organskade (MDE)

Extramedullært plasmacytom

• • Ingen eller kun lille M-komponent i serum eller urin

• • Ekstramedullær tumor af klonale plasmaceller

• • Knoglemarvsundersøgelse uden tegn på myelomatose

• • Normalt CT-scanning af skelet (evt. ved MR-scanning eller PET/CT-scanning)

• • Ingen organskade (MDE)

Plasmacelleleukæmi

Monoklonale plasmaceller i perifert blod på mindst 2,0 x 10⁹/l og mere end 20% plasmaceller i perifert blod.

Definition af organskade

• • Anæmi: Symptomatisk anæmi (typisk hæmoglobin <6,3 mmol/l) eller klinisk betydende fald i hæmoglobinen fra baseline (>2mmol/l), som må tilskrives myelomatosen.

• • Nyreinsufficiens: Estimeret kreatininclearance <40 ml/min., som tilskrives myelomatosen, eller S-kreatinin >177 µmol/l

• • Knoglesygdom: Lavdosis CT-scanning af skelettet anbefales som standard til afklaring af knogleinvolvering.

  • • Hvis CT- eller PET/CT-scanning viser osteolytisk læsion >5 mm (uafhængig af ledsagende PET-positivitet eller ej) vurderes dette som MDE og der anbefales behandlingsopstart (ved fund af blot en enkelt osteolyse kan der overvejes isoleret stråleterapi og tæt observation).

  • • Hvis MR-scanning viser bløddelstumor vurderes dette som MDE og der anbefales start af behandling (specielt strålebehandling).

  • • Det skal dog påpeges, at læsioner påvist ved MR/CT/PET/CT ikke nødvendigvis skyldes myelomatose, og hvis anden genese mistænkes, anbefales biopsi.

• • Hyperkalkæmi: S-kalcium albuminkorrigeret >2,75 mmol/l eller S-kalcium ioniseret >1,40 mmol/l, som må tilskrives myelomatosen.

• • Amyloidose: Påvist ved biopsi med amyloid- og kappa/lambda-farvning er ikke som isoleret fund et MDE-kriterium for myelomatose, men derimod diagnostisk for AL-amyloidose.

• • Monoklonale plasmaceller ≥ 60%

• • FLC-ratio ≥ 100

Undersøgelser

Basale parakliniske undersøgelser

• • Mhp. diagnose: M-komponent i serum og urin, S-frie lette kappa-/lambdakæder (FLC). International standard er døgnopsamling til analyse for M-komponent i urin; alternativt anbefales undersøgelse af morgen spot-urin.

• • Mhp organpåvirking:

  • • Biokemi: Hæmoglobin, ery-MCV, retikulocyttal, leukocyttal, leukocyttype, trombocyttal, kalcium ion., urat, karbamid, kreatinin, natrium, kalium, IgA, IgG, IgM, U-protein.
    Der anbefales udregnet estimeret eller målt kreatininclearance (eGFR).

  • • Døgnurin-kreatininclearancebestemmelse eller chrom-EDTA-clearancebestemmelse anbefales ved forhøjet S-kreatinin.

• • Mhp prognose: Albumin, beta-2-mikroglobulin, LDH.

• • Mhp komorbiditet:

  • • Biokemi: ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, INR, APTT, CRP, ferritin, cobalamin, folat, haptoglobin, direkte Coombs test, EKG.

  • • Ekkokardiografi ved kendt kredsløbssygdom, kardielle symptomer, abnormt EKG eller corectasi ved røntgen af thorax.

Knoglemarvsundersøgelse, og evt. andre histologiske undersøgelser

• • Udstrygninger af marv og perifert blod, marvaspirat (koagel), knoglemarvsbiopsi, og evt. imprints af biopsi forsendes til morfologisk undersøgelse, herunder immunhistokemi for klonalitet (intra-cytoplasmatisk letkæde-restriktion).

• • På snit af koagel eller biopsi foretages immunhistokemisk farvning for CD138 eller CD38 for at vurdere infiltrationsgraden.

• • Flowcytometrisk undersøgelse af knoglemarv (CD38, CD45, CD56, CD138, CD19, CD20, kappa/lambda) er ikke obligatorisk for at stille diagnosen, men tillader mere specifik karakteristik af den maligne celles immunfænotype og dermed efterfølgende mere sensitiv remissionsvurdering mht. påvisning af stringent komplet remission (sCR) og minimal restsygdom (MRD).

• • Cytogenetiske undersøgelser udføres hos alle mhp. prognosticering.

• • Evt. UL/CT-vejledt biopsi fra mistænkt myelom.

• • Evt. biopsi fra relevant organ ved mistanke om amyloidose eller screening med abdominal fedtbiopsi.

Billeddiagnostik

• • Lavdosis CT-scanning af skelettet anbefales som standard til påvisning af myelomatose-induceret knoglesygdom. Undersøgelsen skal inkludere humeri og femora, eller kan udføres af cranium og trunkale skelet med supplerende konventionel røntgen af humeri og femora. CT-scanning eller røntgen af antibrachii og crurae er ikke standard men udføres ved symptomer. Undersøgelsen udføres almindeligvis på Røntgenafdelingen på Thisted Sygehus.
  Et alternativ til lavdosis CT-scanning er konventionel røntgen af skelettet, men denne undersøgelse er mindre sensitiv og har specielt lav sensitivitet svarende til costae, sternum og scapulae.

• • MR-scanning kan bidrage med fremstilling af lokal myelomvækst, herunder også evt. ekstraossøs bløddelstumor.
  Ved mistanke om tværsnitssyndrom bestilles akut MR-scanning af columna totalis og ved klinisk tværsnitssyndrom rekvireres akut rygkirurgisk tilsyn. Der anvendes CT-scanning hvis MR-scanning er kontraindiceret.

• • FDG-PET/CT-scanning tillader kombineret fremstilling af FDG-optagende tumorkomponent og tilstedeværende knogledestruktion. Udføres PET/CT, erstatter dette således CT-scanning af skelettet. Det er dog vigtigt at huske at inkludere femora i undersøgelsen. PET/CT overvejes ved uklare symptomer eller usikre billeddiagnostiske fund. Specielt har PET/CT-værdi ved mistanke om ekstramedullære myelomer, ved udredning af solitært myelom, og kan vejlede evt. strålebehandling.
  PET/CT-undersøgelse forventes at have betydelig fremtidig rolle i diagnostik og remissionsvurdering af patienter med myelomatose. Kliniske studier vil afklare den præcise rolle for PET/CT.

Stadieinddeling

Stadieinddelingen giver en vurdering af patientens prognose. Afdelingen anvender "International Staging System" (ISS), der bygger på S-beta-2-mikroglobulin og S-albumin.

IMWG anbefalede i 2015 en revision af ISS, kaldet revised ISS (R-ISS), hvor den prognostiske betydning af forhøjet LDH og advers cytogenetik bliver inkluderet i den prognostiske staging.

*Højrisiko cytogenetik ved FISH: t(4;14), t(14;16) eller del17p. Standardrisiko: Ingen af disse forandringer påvist. Forhøjet LDH:>øvre normale referencegrænse.

Follow up

Undersøgelser under follow-up

Formålet er vurdering af behandlingsrespons, sygdommens status og forekomst af komplikationer.

Generelt: Måling af beta-2-mikroglobulin har ingen værdi under follow-up.
De osteolytiske forandringer ved myelomatose heler sjældent op trods respons, og gentagne røntgenbilleder af skeletter har ingen værdi under follow-up. Rtg. og evt. andre radiologiske undersøgelser bør derfor kun udføres i tilfælde af nytilkommen smerte.
Hos yngre patienter udføres knoglemarvsundersøgelse og myelomatose kontrolprøver 2-3 måneder efter HDT. Hos de øvrige patienter er knoglemarvsundersøgelse ikke nødvendigt for beslutningen om start eller ophør af behandling, hvis der er god sammenhæng mellem patientens symptomer, biokemi og M-komponentkoncentrationen.

Vedrørende follow-up af myelomatose-subtyper

IgA-, IgG- og IgM-myelomatose

Myelomatose-pakke i forbindelse med alle kliniske kontroller og behandlinger. Ved svind af en tidligere påvist M-komponent, skal der bestilles immunfixation og U-M-komponent.

Letkæde myelomatose

Letkæde myelomatose-pakke i forbindelse med alle kliniske kontroller og behandlinger.

Ikke-sekretorisk myelomatose

Myelomatose kontrolprøver i forbindelse med alle kliniske kontroller. Kvantitering af frie lette kæder kæder i serum. Der kan være behov for hyppige knoglemarvsundersøgelser og radiologiske undersøgelser af skelettet med henblik på at vurdere status, da en M-komponent per definition ikke kan påvises.

Vurdering af behandlingsrespons

Afdelingen anvender International Myeloma Working Group (IMWG) kriterierne til patienter, der gennemgår højdosisbehandling med stamcellestøtte (Durie, B.G. et al. 2006). For disse patienter gøres status 2 måneder efter HDT.
Hos ældre patienter på konventionel behandling vil det sjældent være relevant at udføre alle de undersøgelser, der anvendes ved brug af disse kriterier.

IMWG-kriterierne

Indikation for behandling

Ved påvisning af myelomatose skal det hurtigt afgøres, om der er indikation for start af behandling.

Dette afgøres vha. MDE-kriterierne. MDE-kriterierne gælder principielt også ved beslutning om genoptagelse af behandling ved recidiv efter remission og ved progression efter stabil sygdom/plateaufase. I denne fase vil en individuel vurdering af det hidtidige sygdomsforløb dog også være vigtig, ligesom en vurdering af stigningstakten i M-komponentkoncentrationen. Kort fordoblingstid af M-komponenten i serum (< 2 måneder) taler for genindsættelse af antimyelombehandling. Tilsvarende vil hurtig stigning i urin-M-komponentudskillelsen eller koncentrationen af serum frie lette kæder tale for genoptagelse af behandlingen.

Behandling generelt

Behandling skal kun indledes hos patienter med symptomatisk myelomatose, der har anæmi, hypercalkæmi, nyrepåvirkning eller osteolytiske foci. Patienter med asymptomatisk myelomatose har ikke gavn af tidlig behandling, men bør følges med tætte kliniske kontroller.

Primær behandling til yngre patienter (≤ 70 år)

Standardbehandlingen består af de 4 elementer: Induktion, leukaferese, højdosisbehandling med stamcellestøtte og vedligeholdelsesbehandling. I aldersgruppen 65–70 år speciel opmærksomhed på dårlig performance status og komorbiditet, der kan kontraindicere højdosisbehandling.

Induktionsbehandling

Den cytoreduktive behandling består af 4 serier VEL-REV-DEX (VRD):

Ved nyreinsufficiens eller tromboserisiko anbefales 4 serier VEL-CY-DEX (VCD):

Pga. risikoen for reaktivering af herpes zoster bør der gives tabl. Aciclovir 400 mg x 2 dagl. i min. 6 måneder efter afsluttet behandling.

Myelomatose kontrolprøver tages i forbindelse med hver VEL-REV-DEX- eller VEL-CY-DEX-kur.

Leukaferese forudgået af priming med Cyklofosfamid 2 g/m² og højdosisbehandlingen med intravenøs Melphalan 200 mg/m² er beskrevet i afdelingens HDT-instruks. Ved svær nyreinsufficiens gives Melphalan 140 mg/m². Knoglemarvsundersøgelse før HDT er kun nødvendig i forbindelse med protokoller eller ved mistanke om progression under behandling. Inden HDT-forløb hos udvalgte patienter med hjerte- eller lungekomorbiditet bør man henvise patienten til lungefunktionsundersøgelse og ekkokardiografi (LVEF).

2-3 måneder efter HDT gøres status med knoglemarvsundersøgelse og myelomatosekontrolprøver og bestemmelse af frie lette kæder. Desuden immunfixation og U-M-komponent ved formodning om komplet remission. Afhængig af respons kan nedenstående behandlinger komme på tale:

Konsoliderende behandling

Tandemtransplantation: Hos patienter i højrisikogruppe, god almentilstand, der opnår PR, men ikke CR eller VGPR kan en gentagelse af højdosisbehandlingen overvejes. Den bør foretages 3–6 måneder efter første HDT. En eventuel anden HDT gives uden forudgående cytoreduktion med anvendelse af stamcelleproduktet fra den primære leukaferese.

Allogen transplantation: Hos yngre patienter (< 40 år) med en beslægtet donor kan non-myeloablativ allogen transplantation (”minitransplantation”) efter første HDT overvejes. Familieundersøgelsen foretages på diagnosetidspunktet og henvisning til Transplantationscenter skal skrives tidligt i forløbet. Behandlingseffekten ved kombinationen af HDT og minitransplantation er kun i ringe grad dokumenteret.

Vedligeholdelsesbehandling

Med formålet at fastholde patienten i en god remission og dermed udskyde tiden til ny behandling skal patientens samlede QoL derfor medovervejes.

• • Revlimid 10 mg dag 1-21 indtil progression eller utålelige bivirkninger.

Primær behandling til ældre patienter (> 70 år) og patienter der ikke er kandidater til HDT

Risikoen for svækkelse, høj ko-morbiditet og lav performancestatus stiger med alderen, og det er derfor vigtigt at vurderer patienten mhp. rette valg af behandling og eventuel dosisreduktion. En vurdering af patientens skrøbelighed (frailty) kan eventuelt indgå i beslutningen ved brug af online Myeloma Frailty Score-beregneren (https://www.hematology.dk/index.php/vejledninger/udregnere/311-fragility-udregner).

Der er 4 behandlingsregimer til de ældre patienter, nemlig:

• • DARA-MPV (daratumumab, melphalan, prednison, bortezomib)

• • VRD (bortezomib, lenalidomid, dexamethason)

• • MPV (melphalan, prednison, bortezomib)

• • LEN-DEX (lenalidomid, dexamethason).

DARA-MPV tåles relativt godt og er afdelingens generelle anbefaling til de ældre patienter, og behandlingen er i juni 2021 godkendt af Medicinrådet.

VRD er meget effektivt, men bør på grund af risikoen for bivirkninger reserveres til den yngre del af patientgruppen, der er god i almentilstand.
LEN-DEX er især egnet til patienter, der ønsker få besøg på sygehuset.

Der kan overvejes brug af et modificeret VRD-regime til mere svækkede patienten:
 

Et alternativ til MP-kurer er kontinuerlig behandling med tablet Cyklofosfamid fx 100 mg dagl. eller 150 mg/m² dagl. dag 1-4 gentaget hver 6. uge, kombineret med tabl. Prednisolon 100 mg dagl. dag 1-4.
Behandlingen er ikke så myelotoksisk som MP-kurene, og kan derfor anvendes til patienter med pancytopeni, men kræver opmærksomhed omkring risikoen for forværring af nyrepåvirkning og udvikling af hæmoragisk cystit.

Relapsbehandling

Relaps efter HDT

Patienter, der får relaps mere end 18 måneder efter første HDT, kan tilbydes endnu en HDT, hvis vedkommende er kandidat til det, og der er nedfrosset stamceller.

Tidligt relaps (≤18 mdr. efter HDT): Tyder på resistens overfor Melphalan, og en gentagelse af HDT er ikke indiceret.
 

Første relapsbehandling: Defineres som behandlingsmuligheder til patienter, der tidligere har modtaget mindst én behandling. Første relapsbehandling omfatter 2 undergrupper; patienter der ikke er lenalidomidrefraktære, og patienter der er lenalidomidfraktære.

Anden relapsbehandling: Omfatter behandlingsmuligheder til patienter, der tidligere har modtaget mindst 2 behandlinger.

Følgende generelle forhold gør sig gældende i forbindelse med valg af behandling:

• • Behandlingsvalget foretages i samråd med patienten under hensyntagen til effekt af tidligere behandlinger, bivirkninger til tidligere behandlinger, performancestatus, komorbiditet og patientpræferencer, herunder antallet af behandlingsfremmøder.

• • Behandlingerne kan gives sekventielt og behandlingsmulighederne bør være udtømte før behandlinger på næste trin overvejes.

• • Bliver en patient behandlingsrefraktær overfor et lægemiddel givet i fuld dosering i en behandlingskombination, bør dette lægemiddel ikke bruges ved fremtidige behandlinger.

Behandlingsrefraktæritet er defineret ved sygdomsprogression under behandling med fuld dosering eller indenfor 60 dage efter behandlingsophør.
 

Relapsbehandling til patienter, der ikke har fået daratumumab:

Der er 3 tilgængelige behandlinger til patienter, der tidligere har fået daratumumab:

• • ELO-LEN-DEX (elotuzumab, lenalidomid, dexamethason)

• • CAR-LEN-DEX (carfilzomib, lenalidomid, dexamethason)

• • IXA-LEN-DEX (ixazomib, lenalidomid, dexamethason)

eller

eller

eller

1. 1. Valg:

Første relapsbehandling: Patienter der er lenalidomidrefraktære

1. 2. Valg:

1. 3. Valg:

1. 4. Valg:

Anden relapsbehandling

Behandlingsmulighederne i første relapsbehandling bør være udtømte, før man overvejer anden relapsbehandling. Behandlingsvalg tages under hensyn til toksicitet, ko-morbiditet, tidligere behandlinger og patientpræferencer.

• • Pomalidomid + Dexamethason
   

• • Pomalidomid + Cyklofosfamid + Dexamethason

• • Daratumumab

• • Bortezomib + Dexamethason + modificeret CHOP

• • VDT-PACE med evt. stamcelleboost (cisplatin + adriamycin + Cyklofosfamid + bortezomib + thalidomid + Dexamethason)

• • Venetoclax + bortezomib (ved translokation (11;14).
  Det kræver ansøgning til lokal farmakologisk enhed.

Bisfosfonater

Behandling med bisfosfonater reducerer smerter og forekomst af frakturer i columna og har i et studie vist forbedring af overlevelsen.
Afdelingens standardbehandling er i.v. zoledronsyre 4 mg, der gentages hver 4. uge. Patienter, der fra tidligere er i behandling med i.v. pamidronat 30 mg hver 4.uge kan blot fortsætte den behandling.

Behandlingen med bisfosfonat er ikke indiceret til patienter med smouldering myeloma, men til alle patienter med behandlingskrævende myelomatose uanset knogleforandringer.
Varigheden af bisfosfonatbehandling er ikke endeligt afklaret, der bør dog gives mindst 2 år. Behandling med bisfosfonat genoptages ved behandlingskrævende relaps. I tilfælde af progression af osteolytiske processer under behandling med zoledronsyre, kan det overvejes at skifte til denosumab 120 mg hver 4. uge.
I forbindelse med brugen af bisfosfonat gives tilskud af kalk med D-vitamin fx Uni-Kalk med D-vitamin x 2 dagl.

Bisfosfonater tåles sædvanligvis uden bivirkninger men vær opmærksom på risikoen for forværring af nefropati, hvor skift til behandling med denosumab kan overvejes.
Udvikling af osteonekrose i kæberne under behandling med bisfosfonater rapporteres med stigende hyppighed. Alle patienter bør vurderes på Kæbekirurgisk Afdeling før start på behandling med bisfosfonat eller denosumab. Desuden bør tandudtrækning og operative indgreb på knogler udføres på Kæbekirurgisk Afdeling og ikke hos egen tandlæge.

Behandling af komplikationer

Smerter

Osteolytiske processer og frakturer medfører ofte smerter.

Medicinsk behandling

Der bør startes med tabl. Paracetamol 1 g x 4, hvilket evt. kan suppleres med tabl. Tramadol 50-100 mg x 4 + p.n. Hvis behandlingen er insufficient skiftes Tramadol i stedet ud med et morfikapræparat fx intialt tabl. Morfin 10 mg x 2 + p.n.

Der er i princippet ingen maksimumgrænse for p.n.-dosis af morfika, da det primært gælder om at fastlægge behovet. Når behovet for morfika er fastslået, kan der skiftes til et morfindepotpræparat 2 gange dagligt med en fortsat p.n.- dosering af et hurtigtvirkende morfikapræparat. Det kan eventuelt overvejes senere at skifte til fentanylplastre. Risikoen for obstipation er stor og der bør tidligt indledes behandling med laxantia.

Ved utilstrækkelig effekt af morfika eller betydelige bivirkninger suppleres med enten amitriptylin, karbamazepin eller gabapentin. I terminalfasen af sygdommen kan behandling med kortisteroid, fx initialt tabl. Prednison 100 mg dagl. med senere reduktion til 25-50 mg dagl. have en god smertestillende effekt.

Bisfosfonater indgår som et væsentligt element i smertebehandlingen. NSAID bør generelt undgås pga. risikoen for nyrepåvirkning, men kan have deres plads i specielle tilfælde.

Strålebehandling: Ved lokaliseret smerte som følge af osteolyse fx i et frakturtruet område er lokal strålebehandling indiceret og giver ofte en god smertestillende effekt.

Kirurgisk intervention

Indiceret ved patologiske frakturer m.h.p. stabilisering. Bør senere følges af strålebehandling med henblik på at opnå en smertestillende effekt og fremme ophelingen.

Vertebroplastik og kyfoplastik: Ved vertobroplastik indspøjtes perkutant knoglecement i de afficerede vertebrae, hvilket har en smertestillende effekt og styrker knoglen. Ved kyphoplastik oppustes en ballon i det kollaberede vertebra, hvorpå hulrummet fyldes med knoglecement. Udover smertestilling og stabilisering giver denne teknik en mulighed af at genskabe noget af højden af vertebra. De to behandlingstyper bør overvejes hos alle patienter med rygsmerte. Der bestilles MR-scanning af columna med STIR-sekvens og skrives henvisning til Rygsektoren, Ortopædkirurgisk Afdeling, Aalborg Sygehus Syd.

Nyreinsufficiens

Optræder hos 50 % af patienterne enten på diagnosetidspunktet eller i forløbet af sygdommen. Akut nyreinsufficiens kan udløses af dehydrering, hyperkalkæmi, infektioner, hyperurikæmi, hyperviskositet, røntgenkontrastmidler og potentielt nefrotoksiske farmaka som NSAID og aminoglykosider.

Akut nyreinsufficiens er ofte reversibel og behandlingen består af:

• • Hydrering med mindst 3 l i.v. væske/døgn

• • Behandling af evt. hyperkalkæmi, infektion eller hyperurikæmi

• • Aminoglykosider og NSAID-præparater bør seponeres

• • Behandling af grundsygdommen med kemoterapi

• • Evt. dialyse

Behandlingen af kronisk nyreinsufficiens består af:

• • Sikre et højt peroralt væskeindtag

• • Behandling af hyperkalkæmi eller hyperkaliæmi

• • Behandling af væskeophobning med diuretika

• • Behandling af anæmi med erythropoietin

• • Evt. dialyse

Ved akut nyreinsufficiens vil der være behov for hurtig kontrol af myelomatosen. Man kan derfor uanset alder overveje behandling med VEL-DEX, der ikke elimineres renalt. Alternativt kan der behandles med højdosis Dexamethason. Dialyse vil være indiceret til alle patienter tidligt i sygdoms-forløbet, hvad enten der er tale om akut eller kronisk tilstand. Senere i forløbet, hvor der er ringe mulighed for kontrol over sygdommen, bør indikationen for dialyse nøje overvejes. Effekten af plasmaferese og letkæde dialysefiltre er ikke dokumenteret.

HDT: Nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation for HDT med stamcellestøtte, men den transplantationsrelaterede mortalitet er høj (≈ 17 %). Melphalan-dosis reduceres til 140 mg/m². Hos patienter i dialyse er den transplantationsrelaterede mortalitet meget høj (≈ 50 %), og HDT vil derfor sjældent være indiceret til denne gruppe af myelomatosepatienter.

Bisfosfonater: I.v. Pamidronat gives med lavere infusionshastighed (20 mg/time) hos patienter med S-kreatinin > 180 μmol/l. Dosisreduktion er ikke nødvendig, men der savnes dog erfaring ved meget svær nyreinsufficiens. Zoledronsyre bør ikke gives ved svær nyreinsufficiens. Hvis nyrepåvirkning vurderes at være en bivirkning til bisfosfonat skiftes til Denosumab (120 mg, obs. risiko for svær hypokalkæmi).

Dosering af zoledronsyre ved nedsat nyrefunktion:

• • Ved GFR <30 ml/min.: Skiftes til inj. denosumab (Xgeva)

• • Ved GFR mellem 30-60 ml/min.: Inf. zoledronsyre 3 mg

• • Ved GFR >60 ml/min.: Inf. zoledronsyre 4 mg

Dosering af pamidronat ved nedsat nyrefunktion:

• • Ved GFR < 30 ml/min.: Skift til inj. denosumab (Xgeva)

• • Ved GFR mellem 30-60 ml/min.: Inf. pamidronat 30 mg over 1 time

• • Ved GFR >60 ml/min.: Inf. pamidronat 30 mg over ½ time

Andet: Risiko for ophobning af morfinmetabolitter ved nyreinsufficiens.

Hyperkalkæmi

Optræder hos 30% enten ved diagnose eller ved aktivitet i sygdommen. Behandlingen består i rehydrering med 3-4 l i.v. væske i døgnet, 4 mg zoledronsyre og behandling af grundsygdommen.

Ved alvorlig nyreinsufficiens kan behandling med Denosumab 120 mg som engangsdosis anvendes.

Hyperviskositet

Sjældent ved myelomatose, hvor det hyppigst ses ved IgA-M-komponenter. Der er tale om en klinisk diagnose, hvor behandling ikke skal afvente en eventuel bestemmelse af plasmaviskositeten.

De væsentligste symptomer er:

• • Blødning: Almindeligvis fra hud og slimhinder.

• • Synsforstyrrelser: Retinablødning, retinavenetrombose, papilødem.

• • Neurologisk: Hovedpine, påvirket sensorium, synkope, kramper, cerebral blødning, ataksi.

Der skal foretages oftalmoskopi og evt. øjenlægevurdering. Behandlingen er akut plasmaferese, der aftales med Klinisk Immunologisk Afdeling. Evt. blodtransfusion bør vente til efter plasmaferese. Bestemmelse af plasmaviskositeten kan evt. bestilles via Proteinlaboratoriet, Klinisk Biokemisk Afdeling.

Infektion

Akut infektion: Patienter med påvist eller formodet neutropeni behandles efter afdelingens instruks for behandling af febril neutropeni, altså almindeligvis i.v. Penicillin 5 MIE x 4 dagl. og i.v. Gentamicin eller Piperacillin/Tazobactam 4 g x 4 med eller uden i.v. Gentamicin. I tilfælde af nyreinsuffiens eller tidligere svær nyreinsuffiens bør Gentamicin udskiftes med Ciproxin. Tilfælde af oplagt pneumoni hos ikke neutropene patienter kan ofte blot behandles med penicillin.

Profylakse: Alle patienten bør hvert år vaccineres mod influenza (egen læge). Der er ingen evidens for effekten af pneumokokvaccination. Hos patienter med gentagne infektioner især forårsaget af kapselbærende bakterier og verificeret hypogammaglobulinæmi kan profylaktisk intravenøs Immunglobulin-infusion overvejes (dosis 0,4 g/kg hver 3.-4. uge). Det nedsætter risikoen for gentagne infektioner, men påvirker ikke overlevelsen. Det er vigtigt at evaluerer effekten af immunglobulinbehandlingen efter nogle måneder.

Medullært tværsnitssyndrom

Optræder hos 5 % af myelomatose patienter ved diagnose eller i forløbet af sygdommen. Skyldes kompression af medulla spinalis eller cauda equina som følge af vækst af myelomer fra vertebrae. Symptomerne er almindeligvis rygsmerter evt. senere med radikulært præg, tiltagende gangbesvær, evt. ataksi og spasticitet i benene. I løbet af timer kan udvikles pareser af benene, urinretention, inkontinens for faeces og tab af sensibilitet i et niveau under læsionen. Ved kompression af cauda equina ses parese af benene og den karakteristiske ophævede sensibilitet i ridebukseområdet. Symptomerne kan variere og behøver ikke at være symmetriske.

Den objektive undersøgelse bør omfatte:

• • Vurdering kraft, sensibilitet og refleksforhold på underekstremiteterne

• • Undersøgelse m.h.p sensibilitetsforskel på truncus og i ridebuksområdet

• • Rektalexploration med vurdering af sphincertonus og effektivitet

• • Udperkutering af blæren og evt. engangskateterisation

Tilstanden kræver akut udredning og behandling. Behandling med i.v. Methylprednisolon (Solu-Medrol®) 150 mg indledes umiddelbart, og bør følges af fortsat intravenøs eller peroral behandling med Methylprednisolon 32 mg 3 gange i døgnet.

Der bestilles akut MR-scanning af columna totalis og patienten konfereres med rygkirurgisk vagthavende. Behandling af grundsygdommen bør indledes snarest muligt, under hensyntagen til eventuel operation. Efter kirurgisk behandling suppleres med lokal strålebehandling.

Neuropati

Sjældent på diagnosetidspunktet, hvor det oftest skyldes sekundær amyloidose eller den sjældne tilstand osteosklerotisk myelom. Optræder med stigende hyppighed i forløbet af myelomatose. Behandling med bortezomib, thalidomid og vincristin kan være udløsende faktorer. Ved forekomst af neuropati bør behandling med de nævnte stoffer overvejes i lyset af risikoen for progression af de neurologiske symptomer, men også behandlingsgevinsten på patientens myelomatose. Ved dysæstesi kan forsøges behandling med amitriptylin 10-25 mg til natten, stigende til 75 mg til natten. Ved neuralgier kan anvendes tabl. gabapentin initialt 300 mg til natten stigende med 300 mg hvert 3 døgn til 900 mg dagl. fordelt på 3 doser, hvis der ikke anvendes depotpræparater. Ved manglende effekt kan gabapentin erstattes af tablet pregabalin (Lyrica ®) 150 mg dagl. fordelt på 2-3 doser, stigende med 150 mg hver 3 dag til maks. 600 mg fordelt på 2-3 doser.

Anæmi

Skyldes almindeligvis påvirket knoglemarvsproduktion, bivirkning til kemoterapi eller nyrepåvirkning. Behandles med transfusion efter vanlige retningslinier. Biokemisk bør mangeltilstand udelukkes. I tilfælde af vedvarende transfusionsbehov, især ved tilstedeværelse af nefropati, vil et behandlingsforsøg med erytropoietin være indiceret.

Amyloidose

AL-amyloidose, hvor amyloidet består af lette kæder, optræder hos 15 % af myelomatosepatienter. Symptomerne viser sig hyppigst som hjertesvigt, nyresvigt og neuropati. Påvisning af amyloidose vil afgive indikation for behandling. Udredning er beskrevet detaljeret i den nationale amyloidoseretningslinje.

Venøs tromboemboli

Myelomatose medfører en øget risiko for venøs tromboemboli. Risikoen øges i forbindelse med behandling med de immunmodulerende stoffer lenalidomid og pomalidomid. Risikoen for trombose er formentlig ganske beskeden ved monoterapi, men øges ved kombination med steroid, og især med antracykliner, hvor DVT i enkelte serier er rapporteret hos op mod 30 % af patienterne. Risiko for venøs tromboemboli er højest i forbindelse med høj aktivitet i myelomatosen. I modsætning til tromboseprofylakse generelt synes acetylsalisyre at have en profylaktisk effekt hos myelomatosepatienter. Flere patientserier viser, at lav molekylært heparin udgør en effektiv tromboseprofylakse.

International Myeloma Working Group anbefaler aktuelt brug af tromboseprofylakse til nydiagnostiserede myelomatose patienter, der behandles med lenalidomid eller pomalidomid i kombination med steroid eller kemoterapi. Patienter uden eller med kun en risikofaktor for tromboemboli kan behandles med acetylsalisylsyre, mens patienter med flere risikofaktorer bør behandles med lavmolekylært heparin i profylaksedoser.

Protokoller og registrering

Patienter med myelomatose bør løbende vurderes med henblik på deltagelse i protokoller. Den gældende protokoloversigt kan findes på følgende adresse:

"K:\AUH-HAEM-Faelles\PROTOKOLLER KFE\Gældende protokoloversigt.pdf"