Behandling af HIV infektion
Formål
Retningslinjer for behandling af patienter med HIV-infektion.
Definition af begreber
HIV: Human immunodeficiency virus
HAART: Highly active antiretroviral therapy
NRTI: Nucleosid-og nukleotid-revers-transcriptase-hæmmere
NNRTI: Non-nucleosid-revers-transcriptase-hæmmere
PI: Proteasehæmmere
Beskrivelse
Om HIV-infektion generelt henvises til HIV OG AIDS
Om behandling af gravide HIV-positive henvises til HIV-behandling af gravide
Antiretroviral behandling generelt
Formålet med antiretroviral behandling er at styrke/genoprette immunforsvaret og derved undgå HIV-relaterede sygdomme eller andre komorbide tilstande som HIV-infektionen kan bidrage til.
Standardbehandling består af en kombination af mindst 3 stoffer (ofte kaldet HAART), som supprimerer HIV-replikationen. Der anvendes 3 stoffer for at reducere risikoen for resistensudvikling. Under visse forudsætninger kan der skiftes til 2-stof behandling når infektionen er kontrolleret. Talrige studier viser, at HAART-behandling reducerer både mortalitet og morbiditet og øger livskvaliteten for HIV-patienterne.
Der er dokumentation for forskellige regimer, og valg af behandlingsregime skal altid ske efter individuel vurdering under hensyn til patientens samlede situation, herunder andre konkurrerende sygdomme, evt. graviditet, forventning om compliance og andet.
Medicinsk behandling kan dog ikke stå alene. En grundig information om fordele og ulemper ved antiviral behandling er nødvendig før opstart på HIV-behandling. Patienterne skal selv være interesserede i at starte behandling, og man skal kunne forvente at opnå en god compliance. Støtte/vejledning til patienten vedr. regimer, dosering, håndtering af bivirkninger og information vedr. betydningen af compliance er vigtig. Før behandlingsstart, og i forbindelse med ambulante controller, har pt. oftest en samtale med ambulatorie-sygeplejersken vedrørende disse forhold, ligesom sygeplejersken sørger for udlevering af medicin.
Grupper af antiretrovirale stoffer
Nucleosid- og nukleotid-revers-transcriptase-hæmmere (NRTI)
Stoffer fra denne gruppe hæmmer enzymet revers-transcriptase, der medvirker til inkorporeringen af HIV-virus RNA i værtscellen.
Som hovedregel indgår der to præparater fra NRTI gruppen i en kombinationsbehandling.
Følgende stoffer tilhører NRTI gruppen: tenofovirdisoproxil (Viread®), tenofoviralafenamid (TAF), abacavir (Ziagen®), lamivudin (Lamivudin Sandoz®), emtricitabin (Emtriva®) og det sjældnere anvendte zidovudin (Retrovir®).
Der findes kombinationspiller af 2 præparater fra NRTI-gruppen:
• Tenofovirdisoproxil/emtricitabin (Truvada®),
• Tenofoviralafenamid/emtricitabin (Descovy®)
• abacavir/lamivudin (Kivexa®)
• zidovodin/lamivudin (Combivir®).
Af bivirkninger er tenofovirdisoproxil potentielt nefrotoksisk og bør undgås hos patienter med kreatininclearence < 60 ml/min og ved svær osteopeni. I disse tilfælde foretrækkes tenofovirralafenamid (TAF). Abacavir kan forårsage en potentiel livstruende hypersensibilitetsreaktion hos individer med særlig vævstype (HLAB5701). Denne reaktion kan undgås ved at screene for denne vævstype inden behandlingsstart. Se HIV og AIDS.
Abacavir er ligeledes formentlig forbundet med øget risiko for myokardieinfarkt.
Zidovudin kan forårsage hæmning af knoglemarven, specielt med udvikling af anæmi.
Langtidsbivirkningen lipo-atrofi/hypertrofi, der optræder år efter påbegyndt behandling, ses især ved zidovudin-behandling og det tidligere anvendte stavudin (Zerit®).
Non-nucleosid-revers-trascriptase-hæmmere (NNRTI)
Stoffer fra denne gruppe hæmmer ligeledes enzymet revers transcriptase, der medvirker til inkorporeringen af HIV-virus RNA i værtscellen.
Stoffer fra NNRTI gruppen kan indgå som 3. stof i en kombinationsbehandling.
Følgende stoffer tilhører NNRTI gruppen: efavirenz (Efavirenz®), doravirin (Pifeltro®), nevirapin (Viramune®), etravirin (Intelence®) og rilpivirin (Edurant®).
Der er stor erfaring med stofferne efavirenz og nevirapin, men disse indgår ikke længere som første valg i kombinationsbehandling. Patienter der tåler efavirenz og nevirapin uden bivirkninger kan fortsætte. Etravirin gives overvejende til patienter med behandlingssvigt, og rilpivirin er primært rekommanderet til patienter med lav virusmængde og intolerans over for andre stoffer. Doravirin er hidtil anvendt til få patienter, men tåles generelt uden bivirkninger.
Af bivirkninger er alle NNRTI kendte for at kunne give udslæt inden for de første uger efter behandlingsstart. Herudover kan efavirenz udløse CNS-bivirkninger såsom svimmelhed og ”osteklokke-fornemmelse”, hvorfor man anbefaler at tage stoffet til sengetid. Nevirapin kan give hepato-toksisitet ved initiering af behandling ved CD4-tal > 250 hos kvinder og hos mænd CD4-tal > 400, hvorfor det her er kontraindiceret.
Etravirin har andet resistensmønster end efavirenz og nevirapin og kan oftest efter resistensundersøgelse anvendes til patienter, der har udviklet resistens mod disse stoffer.
Følgende kombinationspiller med NNRTI forekommer på markedet:
• Tenoforvirdisoproxil/emtricitabin/efavirenz (Atripla®) der doseres som 1 tablet én gang dgl.,
• Tenofovirdisoproxil/emtricitabin/rilpivirin (Eviplera®), der doseres som 1 tablet én gang dgl.,
• Tenofoviralafenamid/emtricitabin/rilpivirin (Odesfy®), der doseres som 1 tablet én gang dgl.
• Tenofovirdisoproxil/emtricitabin/doravirin (Delstrigo®), der doseres som 1 tablet én gang dgl.
Proteasehæmmere (PI)
Stoffer fra denne gruppe hæmmer enzymet HIV-1 protease der indgår i dannelsen af nye HIV-vira.
Proteasehæmmere kan indgå som 3. præparat i en kombinationsbehandling.
Følgende stoffer tilhører PI gruppen: atazanavir (Reyataz®), darunavir (Prezista®), lopinavir (Kaletra®, i kombinationspille med ritonavir) og ritonavir (Norvir®).
Proteasehæmmere anvendes hovedsageligt som boostede, hvilket vil sige at den enkelte proteasehæmmer anvendes i kombination med en mindre dosis af cobicistat (CYP3A4-inhibitor) eller ritonavir (PI). Disse påvirker cytokrom P450-systemet i leveren, hvilket resulterer i mindre omsætning af proteasehæmmere i leveren og derfor en højere plasmakoncentration. Hermed kan man opnå ønsket effekt med mindre dosis af proteasehæmmere, færre antal daglige doseringer og færre bivirkninger til følge. Mange øvrige lægemidler omsættes af cytokrom P450-systemet, hvorfor brug af cobicistat eller ritonavir kan påvirke valg af anden behandling.
Af bivirkninger kan proteasehæmmere medføre metaboliske abnormiteter, såsom hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens og hyperglykæmi i forskellig grad. Gastrointestinale bivirkninger i form af kvalme og diarré ses i varierende grad. Atazanavir kan forårsage nyresten, nyrepåvirkning samt forhøjelse af ukonjugeret bilirubin. Sidstnævnte er ganske godartet og har kun kosmetisk betydning.
Cobicistat og ritonavir (som booster) har moderate gastrointestinale gener som vigtigste bivirkning.
Følgende kombinationspiller med PI forekommer på markedet:
• atazanavir (300mg)/cobicistat (150 mg) (Evotaz®), der doseres som 1 tablet én gang daglig
• darunavir (800mg)/cobicistat (150 mg) (Rezolsta®), der doseres som 1 tablet én gang daglig
• lopinavir (200mg)/ritonavir (50 mg) (Kaletra®), der doseres som 2 tabletter 2 gange daglig
Som enkelt stof forekommer:
Integrasehæmmere
Stoffer fra denne gruppe hæmmer enzymet integrase, der medvirker til inkorporeringen af HIV-virus RNA i værtscellen.
Raltegravir (Isentress®), dolutegravir (Tivicay®) samt elvitegravir og bictegravir tilhører denne stofgruppe. De to sidstnævnte forekommer kun i kombinationspille.
Integrasehæmmer kan være 3. stof i en kombinationsbehandling såvel hos behandlingsnaive, som hos patienter med multiresistent virus og i tilfælde, hvor den traditionelle behandling har været forbundet med uacceptable bivirkninger. Hos gravide, der sent under graviditeten konstateres HIV-positive og har høj virusmængde i blodet, kan raltegravir med fordel tillægges den traditionelle behandling, idet det sænker virusmængden hurtigere end andre behandlinger HIV behandling af gravide.
Erfaringer med dolutegravir under graviditet er aktuelt under revurdering og anbefales ikke til gravide.
Stofferne har ganske få bivirkninger og færre interaktioner og skal doseres 1-2 gange i døgnet. Elvitegravir anvendes sammen med cobicistat som booster i kombinationsbehandling.
Følgende kombinationspræparater med integrasehæmmere forekommer på markedet:
tenofoviralafenamid/emtricitabin/cobicistat/elvitegravir (Genvoya®), der doseres som 1 tablet én gang dagl.
tenofovirdisoproxil/emtricitabin/cobicistat/elvitegravir(Stribild®), der doseres som 1 tablet én gang dagl.
abacavir/lamivudin/dolutegravir (Triumeq®), der doseres som 1 tablet én gang dagl.
tenofoviralafenamid/emtricitabin/bictegravir (Bictarvy®), der doseres som 1 tablet én gang dagl.
CCR5 hæmmere
Stoffer fra denne gruppe hæmmer co-receptoren CCR5, der hos visse vira er en nødvendig receptor for HIV-virus’ indtrængen i værtscellen.
Ikke alle varianter af HIV-virus anvender denne co-receptor, og en blodprøve fra en HIV-inficeret patient med målbart HIV-RNA skal derfor analyseres med henblik på, om HIV-virus anvender denne receptor. Hvis prøven er positive, kan behandlingen institueres.
Maraviroc (Celsentri®) er eneste stof fra denne gruppe, der er markedsført i Danmark.
Stoffet bruges i sjældne tilfælde ved multiresistent virus, hvor tidligere behandling har svigtet.
Stoffet kan give bivirkninger i form af udslæt, hjerte- og leverpåvirkning.
Indikationer for at indlede behandling på behandlingsnaive
Antiretroviral behandling anbefales til alle HIV-smittede.
Patienten informeres om behandlingens fordele, hvad angår helbred, behovet for livslang behandling, herunder betydningen af fuld compliance mhp. at reducere risiko for resistens og øget sygdomsrisiko, samt behandlingens evne til markant at nedsætte smitterisikoen. Det er vigtigt, at patienten er motiveret for behandlingen, før den påbegyndes.
Hos patienter med CD4 tal < 350, HIV-relaterede symptomer, herunder akut HIV-infektion, opportunistisk infektion eller gravide (HIV behandling af gravide) bør behandlingen påbegyndes inden for dage til uger. Start og valg af behandling er en konferencebeslutning. Der skal i disse tilfælde helt specielle grunde til at afstå fra behandling. Blandt asymptomatiske patienter med højere CD4-tal kan forberedelserne til start af behandling strække sig over længere tid, hvis patienten har behov for dette.
Behandling
Anbefalingerne er primært baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og mængden af klinisk observationstid med lægemidlet.
Herudover er kendskab til bivirkninger samt compliance medinddraget.
Primært anbefales regimer, der kan tages én gang dagl.
Kombinationstabletter vurderes at udgøre en fordel frem for flere enkelttabletter.
Hvor der er ligeværdighed mellem præparaterne afgøres valg af behandling af Medicinerrådets anbefalinger (tidl. RADS) ud fra et økonomisk hensyn. Valg og skift af behandling diskuteres altid på konference.
De anbefalede behandlinger består alle af 2 nukleos(t)id analoger (backbone) i kombination med et tredje lægemiddel.
Backbone
• tenofovirdisoproxil/emtricitabin (Truvada®); 245/200 mg, 1 x 1 dgl.
• tenofoviralafenamid/emtricitabin (Descovy®); 25/200 mg 1 x 1 dgl., dog 10 mg/200 mg, 1 x 1 dgl., hvis der boostes med ritonavir eller cobisistat.
Truvada® er førstevalg, men Descovy® foretrækkes frem for Truvada® ved kreatininclearence < 60 ml/min samt ved svær osteopenia; ellers betragtes de som ligeværdige i effekt.
Alternativt ved nedsat nyrefunktion, komorbiditet med betydende risiko for nyrepåvirkning eller anden nefrotoksisk behandling anbefales
Dette hvis patienten er HLA B5701-negativ, og hvis 10 års risiko for hjertesygdom er estimeret til < 20%.
Følgende kombinationer er ligeledes mulige:
3. lægemiddel
Følgende er ligeværdige
1. dolutegravir (Tivicay®) 50 mg x 1 dgl.
2. atazanavir/cobicistat (Evotaz®) 300/150 mg x 1 dgl.
3. darunavir/cobicistat (Rezolsta®) 800/150 mg x 1 dgl.
4. raltegravir (Isentress®) 400 mg x 2 dgl.
5. elvitegravir/cobicistat 150/150 mg x 1 dgl. – forekommer kun som kombinationstablet med backbone (Stribild® eller Genvoya®)
6. doravirin (Pifeltro®) 100 mg x 1 dgl.
Ved 2. og 3. kan cobicistat erstattes af ritonavir (Norvir®) 100 mg x 1 dgl. Er ligeværdige muligheder som booster.
Vedr. kombinationstabletter se tidligere.
Valg af 3. stof vil være betinget af patientkarakteristika. Ofte vil en integrase hæmmer være brugbart førstevalg. En betydende del af patienterne ikke kunne påbegynde behandling, der indeholder ritonavir eller cobicistat pga. medicinsk interaktion med anden medicin – herunder bl.a. psykofamaka. En NNRTI som doravirin er også en mulighed. Der vil således være behov for at kunne anvende alle tre lægemiddelklasser som 3. stof – også til initial behandling.
Medicinens sammensætning tilrettes, såfremt patientens virus allerede på forhånd har nedsat følsomhed over for et eller flere præparater. HIV-genotypisk resistensbestemmelse foretages altid før start på initial behandling.
Er der mistanke om dårlig compliance, kan det være en fordel at anvende PI fremfor NNRTI som 3. lægemiddel, da der over for sidstnævnte lettere udvikles resistens.
Den fortsatte antivirale behandling
Behandlingen er livslang, og pauser i behandlingen kan ikke anbefales, da det øger risikoen for sygdom og død. Der tilstræbes en umålelig virusmængde og fravær af bivirkninger.
Som hovedregel anbefales fortsat behandling med det samme regime, hvis dette har god virologisk effekt og ikke forårsager bivirkninger.
Skift af behandling
Følgende faktorer kan imidlertid gøre det hensigtsmæssigt at skifte behandling:
1. Bivirkninger eller betydelig mistanke herom
2. Skift pga. virologisk svigt af behandlingen. Ved vedvarende HIV-RNA > 200 kopier/ml efter mindst 6 måneders behandling vurderes patientens omhu med at følge behandlingen og mulige lægemiddelinteraktioner (4 måneder efter påbegyndt behandling forventes HIV-RNA < 1000 kopier/ml). Efter 6 måneder foretages resistensbestemmelse, der kan bidrage ved valg af anden kombination af behandling
3. Skift pga. compliance-problemer. Her kan en behandling med færre tabletter til tider være en fordel Proteasehæmmerregime, der giver mindre risiko for resistensudvikling, vil også være en mulighed
4. Skift pga. lægemiddelinteraktion med samtidig brug af medicin for anden sygdom
5. Skift fra præparater hvor ny information indikerer ulemper, f.eks. langtidsbivirkninger
Ved skift af behandling foretrækkes et af de anbefalede regimer, men en række individuelle patientrelaterede faktorer spiller en betydelig rolle, således at valg uden for disse også vil kunne forekomme. I nogle situationer vil skift inden for samme lægemiddelklasse være en mulighed, mens det f.eks. ved klasserelaterede bivirkninger vil være hensigtsmæssigt at skifte lægemiddelklasse.
I visse situationer kan såvel tenofovir (nyresygdom/osteoporose) som abacavir (iskæmisk hjertesygdom eller vævstype HLA-B57) være uønsket at anvende, og såfremt infektionen er vel kontrolleret kan skiftes til 2-stof regime med dolutegravir + lamivudin (Dovato®), der gives som 1 tablet dagl.
Ved skift pga. resistens tillægges resistensbestemmelsen den helt afgørende betydning.
Der er en vis krydsresistens mellem de markedsførte proteasehæmmere. Der er nogen krydsresistens mellem nukleosidanalogerne med store individuelle forskelle, og mellem non-nukleosidanalogerne efavirenz og nevirapin er der total krydsresistens. Derimod er der absolut ingen krydsresistens mellem de fire klasser.
Som hovedregel vælges et nyt regime med tre aktive stoffer.
Vurdering af effekten af den antivirale behandling kan alene ske ud fra HIV-RNA. Der er således ikke indikation for skift af behandling pga. manglende eller langsom CD4-stigning eller klinisk progression.
Kontrol
Efter iværksættelse af antiretroviral behandling ses patienterne oftest igen efter 2-4 uger mhp. oplysning om bivirkninger samt kontrol af biokemi, herunder hæmatologi, nyre- samt leverparametre.
Ved stabil fase, dvs. når man har sikret sig at patienten tåler medicinen, ses patienten som udgangspunkt hver (4.) - 6. måned til klinisk kontrol samt ovenfornævnte biokemi + kontrol af HIV-RNA samt CD4-tal (kaldet ”kontrolprøver”).
Én gang årligt suppleres biokemi med lipidprofil, blodglukose, ekg, urin-stix, ligesom der udfyldes skema i journalen vedrørende ryge- og alkoholdata, vægt, blodtryk samt evt. compliance problemer (kaldet ”årsprøver”).
Den antiretrovirale behandling, CD4-tal og HIV-RNA skal registreres på ”rødt HIV-skema” i journalen. Dette gøres af den ambulatorielæge, patienten er knyttet til og som er ansvarlig for behandlingen. Dette for at sikre et overblik over patientens behandlingsforløb.
Interaktioner
De antivirale stoffer, specielt proteasehæmmere, non-nukleosid transcriptase-hæmmere og CCR5-hæmmere har potentielt livstruende interaktioner med en række andre lægemidler. Specielt hyppigt er interaktioner med lipidsænkende stoffer, antiarrytmicum, antihistaminer, antikonvulsiva, makrolider samt anti-tuberkulostatika.
Der henvises til følgende webside: http://www.hiv-druginteractions.org/
Det vil her være muligt at få vejledning mhp. optimering af dosering.
Det er vigtigt, at patienterne altid kontakter afdelingen før evt. start af anden medicin.
HIV-database
Alle HIV-patienter registreres anonymt i den landsdækkende HIV-kohorte. Herved tildeles patienten et kohortenummer og én gang årligt indrapporteres data vedr. immunstatus, antiviral behandling, anden medicin, rygedata osv.
Primær profylakse mod opportunistiske infektioner
Se HIV og AIDS
Referencer
Dansk Selskab for Infektionsmedicin. Antiviral behandling til HIV-smittede personer. Rev. marts 2019.
Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency
Virus: 2009 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.
European AIDS Clinical Society: Guidelines version 10.0. November 2019.
Sundhedsstyrelsen. Vejledning om HIV (human immundefekt virus), hepatitis B og C virus. 13. marts 2013.
RADS: Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for terapiområdet HIV/AIDS. Version 5.3; November 2017.
CHIP: Risk assesment tool system (RATS): cardiovascular (www.chip.dk/tools).
