Vejledning i diagnostik og behandling af tromboser hos børn

Arbejdsgruppen:

Afdelingslæge Ph.D Ruta Tuckuviene, Børneafdelingen, Aalborg

Ovl. dr. med. Jon Helgestad, Børneafdelingen, Aalborg

Ovl. Niels Clausen Børneafdelingen, Skejby

Ovl. Ph.D. Birgitte Klug Albertsen, Børneafdelingen, Skejby

Ovl. Ph.D. Birgitte Lausen Rigshospitalet, Pædiatrisk Klinik II

Ovl. dr. med. Søren Risom Kristensen, Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg

Ovl. prof. dr.med. Jørgen Ingerslev, Center for Hæmofili og Trombose, Skejby

Ovl. Graziella Andersen, Radiologisk Afdeling, Aalborg

Ovl. Lise Gammelgaard, Billeddiagnostisk Afdeling, Viborg

Vejledningen må betragtes som generelle retningslinier, baseret på nuværende viden. Deres anvendelse må tilpasses individuelle patienter.

Se desuden DPS vejledning https://paediatri.dk/images/dokumenter/Vejledninger_2016/Trombose_hos_boern_030216.pdf

Indhold:

1.Introduktion2

2.Symptomer og billeddiagnostik3

3.Trombofiliudredning4

4.Behandlingsstrategi afhængig af trombose og lokalisation

4.1Cerebrale tromboser5

4.1.1 Iskæmisk apopleksi

4.1.2 Sinus venetrombose

4.2 Noncerebrale tromboser6

4.2.1 Venøse

4.2.2 arterielle

5.Appendiks: doser af antitrombotiske midler og monitorering af behandlingen7

5.1.LMWH7

5.2Fibrinolytica8

5.3Vit. K antagonister9

6.Supplerende læsning og nyttige links10

Forkortelser:
ASA-acetylsalicylsyre
IS - iskæmisk apopleksi
CVK - central vene kateter
CT - computer tomografi
DVT - dyb venetrombose
FFP - frisk frosset plasma
LMWH -lavmolekylært Heparin
MR - magnetisk resonans
PE - pulmonal emboli
SVT - sinus venosus trombose
ULS - ultralydsscanning

Introduktion

Tromboser klassificeres efter lokalisation i:

1. Cerebrale

• iskæmisk apopleksi (IA)
• sinus venosus trombose (SVT)

Noncerebrale

• arterielle (tromboser i ekstremiteters-, nyre-, mesenterielle-, centrale arterier osv.)
• venøse (dyb venetrombose, pulmonale embolier, intrakardiale, nyrevene-, portalvene tromboser osv.)

Tromboser hos børn opstår oftest i forbindelse med:

• Eksogene faktorer (CVK, asparaginase, traume, mm.)
• Tilgrundliggende tilstande (cancer, sepsis, hjertesygdomme, autoimmune sygdomme mm.)
• Medfødte eller erhvervede koagulationsforstyrrelser/trombofili (faktor V-, II mutation, antifosfolipid syndrom mm).

Tromboser opstået uden risikofaktorer betegnes som spontane/idiopatiske.

Hos nyfødte adskiller forekomst, behandling og forløb af tromboser sig fra tilstanden hos ældre

børn.

2. Symptomer og billeddiagnostik

Tabel 1 Klinisk præsentation og billeddiagnostik af tromboser hos børn

¹Ved mistanke om arteriel dissektion bør MR angiografi suppleres med ekstrakranielle del af karotider og vertebrale arterier.

3. Trombofili udredning

Trombofili screening:

Tidspunkt for udredning afhænger af den specifikke kliniske situation og praktiske lokale forhold.
Alle abnorme værdier(dog sædvanligvis ikke DNA analyser) skal påvises i minimum 2 blodprøver.
Kun i disse tilfælde kan diagnosen koagulationsdefekt stilles. Ved tolkning af blodprøver er det vigtigt at tage hensyn til alders-afhængige referenceværdier.
Flere hæmostaseproteiner kan være påvirkede af den akutte tilstand og antitrombotisk behandling.
Abnorme fund i blodprøver taget i akutte fase bør konfirmeres minimum 3-6 mdr. efter trombosen og mindst 14-30 dage efter ophør med peroral antikoagulation.

Anbefalet trombofili udrednings program:

• Protein C mangel
• Protein S mangel
• Antitrombin mangel
• Fibrinogen niveau
• Lupus antikoagulans forekomst
• Cardiolipin antistof forekomst*
• Beta-2-glykoprotein I antistof, IgG og IgM forekomst
• Faktor V mutation Leiden G1691A
• Faktor II mutation G20210A
• Faste homocystein mhp. forhøjelse
• Lipoprotein(a) mhp. forhøjelse

Betydningen af denne analyse er efterhånden tvivlsom og kan fravælges. Der er ikke international enighed, og enkelte mener fortsat, den er indiceret.

Der kan være problemer med at udtage større blodvolumen til screeningen hos et mindre barn. Som minimum bør protein C-, protein S- og antitrombin mangel ekskluderes ved trombose i større kar hos nyfødte.

Husk at anvende relevante reverenceværdier for barnets alder. Se evt. p. 19-21 på
http://dsth.dk/pdf_downloades/Rss_center/DSTH_forum/2009/DSTH_2009_05.pdf

Behandlingsstrategi afhængig af trombose lokalisation

4.1 Cerebrale tromboser

4.1.1 Iskæmisk apopleksi (arteriel)

Vejledning om behandling af iskæmisk apopleksi (vedrører ikke apopleksi ved seglcelleanæmi) er bygget på foreliggende viden fra observationelle studier og konsensus rapporter. Indikation for behandling bør vurderes i hvert enkelt tilfælde.

Ved ingen kontraindikationer anbefales:

Nyfødte:

• ingen antitrombotisk behandling. Kun i tilfælde af kardioembolisk (ekkokardiografisk dokumenteret) iskæmisk apopleksi anbefales behandling med LMWH i 3 mdr.

Ældre børn:

Initial behandling:

• ASA 5 mg/kg/døgn.
• LMWH ved mistanken om kardioembolisk apopleksi eller arteriel dissektion.
• LMWH overvejes ved gentagen apopleksi under profylakse med ASA.

På 3. behandlingsdag med LMWH anbefales billeddiagnostik.

Vedligeholdelses behandling:

• ASA 3-5 mg/kg/døgn
• I tilfælde af kardioembolisk apopleksi eller arteriel dissektion anbefales antikoagulation med LMWH eller vit. K antagonister. Behandlingsvarighed er 3-6 mdr., vurderes individuelt.

Profylakse:

• ASA 1-5 mg/kg/døgn i 1-2 år, muligvis længere.

4.1.2 Sinus venosus trombose:

Ved ingen kontraindikationer anbefales:

Nyfødte:

• I svære eller progredierende tilfælde behandling med LMWH i 3 mdr. Kontraindiceret ved samtidig større iskæmisk infarkt.

Ældre børn

• Initial behandling med LMWH i 5-7 døgn.
• Behandlingen fortsættes med LMWH eller vit. K antagonister i 3-6 mdr.
• I tilfælde af radiologisk påvist rekanalisation ved 3 mdr. kontrol kan behandlingen afsluttes.

4.2 Noncerebrale tromboser

4.2.1 Venøse noncerebrale tromboser:

• initial behandling Tabel 3.
• Efterfølgende antikoagulation Tabel 4.

Tabel 3. Initial behandling af venøse noncerebrale tromboser

Type af venøs noncerebral trombose	Initial behandling
Non-okklusiv DVT	LMWH i 5-10 dage
Okkluvis DVT eller non-okklusiv central trombe, symptomer i mindre end 14 dage	LMWH i 5-10 dage (evt. trombolyse med lav dosis alteplase (Actilyse^®)).
Okklusiv v. cava superior/inferior, v. iliaca, eller hæmodynamisk betydende kardial, eller anden livstruende trombe, symptomer i mindre end 14 dage.	Systemisk trombolyse → hvis ikke opløst på 24-48 timer →interventions radiologi med kateter vejledt trombektomi/trombolyse
Oklusiv v. cava superior/inferior, v. iliaca, kardial trombe, symptomer i mere end 14 dage	Interventions radiologi med kateter vejledt trombektomi/trombolyse

Vejledende varighed af efterfølgende behandling med LMWH eller vit. K antagonister er foreslået i Tabel 4, men denne skal altid tilpasses det enkelte tilfælde.

Tabel 4. Varigheden af efterfølgende behandling med LMWH eller vit. K antagonister ved venøse noncerebrale tromboser

Anbefalet varighed af efterfølgende behandling

• 6 uger -3 mdr. ved ingen fortsat udløsende faktor (CVK er fjernet, infektion overstået etc.) eller trombofili, opløst trombe. For nyfødte LMWH i 10 dage -3 mdr.
• 3 mdr. ved CVK-associerede tromboser. Efter afsluttet terapi anbefales profylaktiske doser af LMWH eller vit. K antagonister hvis CVK er in situ.
• 3-6 mdr. ved 1 trombofili fund
• 6-12 mdr. ved 2 trombofili fund eller homozygoti i faktor V / II mutation
• 6 mdr. ved idiopatiske tromboser
• 12 mdr. ved livstruende tromboser
• livslang antikoagulation i tilfælde med vedvarende lupus antikoagulans eller ≥ 3 trombofili-fund

4.2.2 Arterielle noncerebrale tromboser (a.femoralis, a.iliaca, aorta osv.)

• Fjernelse af intravaskulær kateter ved kateter-associeret trombose
• Konf. med karkirurg og radiolog mhp. trombolyse/trombectomi

5. Appendiks

Doser af antitrombotiske midler og monitoreringen af behandlingen

5.1 Lavmolekylært heparin LMWH

Administreres subkutant, evt. via Insuflon (til børn >3 kg). Hos præmature børn bør kun benyttes præparater, der ikke indeholder benzylalkohol som præservativ pga. dets potentielle toksiske virkning.

Kontraindikationer og bivirkninger: se Lægemiddelkataloget.

Obs! Pausering af LMWH 24 timer før lumbalpunktur eller anden invasiv procedure.

Tabel 4. Terapeutiske doser af LMWH

LMWH

Dosis s.c.

Monitorering

Nyfødte

Børn >1 måned

Enoxaparin

(Klexane)

Dalteparin*

(Fragmin

1,5 mg /kg x 2

150-200 IE/kg x 1

1,0 mg/kg x 2

150-200 IE/kg x 1

Niveau af P-lavmolekylært heparin 0,5-1,0 IE/ml 3-4 timer efter injektionen på 2. behandlingdag. Kontrol 1 gang ugtl., senere 1 gang mdl.

Kun få børn behøver en dosisøgning med 0,125 mg/kg/dosis

* I den akutte fase (de første 5-7 dage) foretrækkes dosering delt op med halv dosis x 2 per døgn.

Tinzaparin kan også anvendes hos børn, dog er der mere beskeden dokumentation herfor.

Tabel 5. Profylakse med LMWH

LMWH

Dosis s.c.

Monitorering

Nyfødte

Børn >1 måned

Enoxaparin

(Klaxane)

Dalteparin

(Fragmin)

0,k75 mg/kg x 2

50-100 IE/kg x 1

0,5 mg/kg x 2

50-100 IE/kg x 1

Kontrol af P-lavmolekylært heparin kan udelades.

Ved uforklaret trombocytopeni obs. for heparin associeret trombocytopeni type II, der dog forekommer meget sjældent ved brug af LMWH.

5.2 Fibrinolytika (Actilyse®)

Indikation: livstruende trombose eller truende organtab. Ikke indiceret ved cerebrale tromboser hos børn.

Kontraindikationer:

• Større operation eller blødning ≤10 dage inden behandlingens start
• Svær asfyksi ≤7 dage
• Invasiv indgreb ≤ 3 dage
• Kramper ≤48 timer
• Præmaturitet ≤ 32 gestationsuger
• Sepsis
• Aktiv mindre blødning
• Refraktær trombocytopeni (< 50 x 10⁹/l) og hypofibrinogenæmi (< 3 µmol/l)

Kontraindikationer er ikke absolutte og kan vurderes i hvert individuelt tilfælde.

Actilyse® kan bruges:

2. Systemisk via perifer vene
Bolus: evt. 0,1-0,2 mg/kg/10min
Vedligeholdelse: 0,03-0,1 mg/kg/t (hos nyfødte kan startes med 0.06 mg/kg/t)
3. Lokalt via separat kateter indlagt tæt ved tromben
Bolus: evt. 0,05 mg/kg/10 min.
Vedligeholdelse: 0,015 mg/kg/t

Kateteranlæggelse til lokal trombolyse kan være forbundet med tekniske problemer, men ved kateter in situ er trombolyse nem at udføre ved CVK-associeret trombose. Lokal trombolyse er forbundet med mindre risiko for blødning. Nuværende data er dog insufficiente til at anbefale en metode frem for en anden.

Monitorering og supplerende behandling:

Inden trombolyse:

• Fuldt blodbillede, INR, APTT, fibrinogen. Trombocyttransfusion ved trombocytter ≤ 50x10⁹.
• Substitution med FFP 10-20 ml/kg i.v.

• Vær klar til behandling af evt. blødning:
-FFP, 2 portioner SAG-M blod i beredskab.

Under trombolyse:

• Profylaktiske doser af LMWH. Tabel 5.
• FFP 10-20 ml/kg dagligt iv.
• Hb, trombocytter, APTT, D-dimer, fibrinogen, INR x 1 dgl.
• Daglig billeddiagnostik
• Dosisøgning ved lav D-dimer og vedvarende trombose.

Behandlingens varighed: klinisk og radiologisk trombolyse. Sandsynligheden for effekt efter 6 dages behandling er ringe.

Bivirkninger:

Minimal blødning forekommer hos ca. 25 % af børn i trombolyse.

Behandling:

• Minimal blødning – kompression hvis muligt. Observeres.
• Svær blødning – seponering af trombolyse. FFP og andre blodprodukter efter behov.
• Livstruende blødning – supplering med i.v. antifibrinolytika (Tranexamsyre^®)

5.3 Vit. K-antagonister

Indikation: forebyggelse og behandling af tromboser i ikke akut fase. Prioriteres sjældent frem for LMWH pga. tæt monitorering og interaktioner med andre lægemidler og kost.

Warfarin
Kontraindikationer og bivirkninger: se lægemiddelkataloget

• Mætningsdosis for børn (1 måned – 1 år) er 0,2 mg/kg/døgn, for børn og unge (2-18 år) 0,09 mg/kg/døgn. Max dosis 5 mg.
• Dosis justering 0,5 mg/dosis
• Første INR kontrol efter 2 – 5 dage, og herefter to gange ugentlig til terapeutisk niveau er nået, dvs. INR 2 – 3

Små afvigelser fra terapeutisk INR niveau må forventes og kræver ikke dosis justering.

6. Supplerende læsning og nyttige links:

4. Monagle P, Chalmers E, Chan A, DeVeber G, Kirkham F, Massicotte P, Michelson AD. Antithrombotic therapy in neonates and children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):887S-968S

Manco-Johnson MJ. How I treat venous thrombosis in children. Blood. 2006 Jan 1;107(1):21-9.

Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, Peters M, Nowak-Gottl U. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric patients. On behalf of the Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH).Thromb Haemost. 2002 Jul;88(1):155-6.

Wang M, Hays T, Balasa V, Bagatell R, Gruppo R, Grabowski EF, Valentino LA, Tsao-Wu
G, Manco-Johnson MJ; Pediatric Coagulation Consortium. Low-dose tissue plasminogen activator thrombolysis in children. J Pediatr Hematol Oncol. 2003 May;25(5):379-86.

Albisetti M. Thrombolytic therapy in children. Thromb Res. 2006;118(1):95-105.

Albisetti M, Andrew M. Low molecular weight heparin in children. Eur J Pediatr. 2002 Feb;161(2):71-7

Roach ES, Golomb MR, Adams R, Biller J, Daniels S, Deveber G, Ferriero D, Jones BV, Kirkham FJ, Scott RM, Smith ER.Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke. 2008 Jul 17.

Hunt BJ. Pediatric antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome. Semin Thromb Hemost. 2008 Apr;34(3)274-81.

Tuckuviene, R, Christensen AL, Helgestad J, Johnsen SP, Kristensen SR, Paediatric arterial ischaemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis in Denmark 1994-2006, a nationwide population based study. Acta Paediatr. 2011 Apr. 100(4):543-9

Tuckuviene R, Christensen AL, Helgestad J, Johnsen SP, Kristensen SR, Pediatric Venous and Arteriel Noncerebral Thromboembolism in Denmark: A Nationwide Population –Based on Study J. Pediatr. 2011 Oct: 159(4):663-9.

// <![CDATA[ _spBodyOnLoadFunctionNames.push("setupPageDescriptionCallout"); // ]]>