Aplastisk anæmi
Retningslinier for diagnostik og behandling af aplastisk anæmi
Definition
Aplastisk anæmi defineres som pancytopeni med hypocellulær knoglemarv.
Pancytopenien skal opfylde mindst 2 af følgende 3 kriterier:
1. Hæmoglobin < 6,2 mmol/l
2. Trombocyttal < 100
3. Neutrofiltal < 1,5 mia./l Til_top
Ætiologi
70-80% af aplastisk anæmi hos voksne er idiopatiske.
Aplastisk anæmi kan udløses af:
• Infektioner: Hepatitis, EBV, CMV, parvovirus B-19
• Medikamina: Fx Myleran, Sulfotrim
• Kemikalier: Fx benzen, alkohol
• Graviditet
• Andre årsager:SLE, thymom, eosinofil fasciitis Til_top
Diagnostik
Diagnose og differentialdiagnoser
Aplastisk anæmi (AA) er en eksklusionsdiagnose. Udredningsprogrammet har således til formål at ekskludere andre tilstande med pancytopeni/hypocellulær marv samtidigt med at ovenstående kriterier for definitionen af AA er til stede.
Vigtige differentialdiagnoser er:
Differentialdiagnostikken vanskeliggøres af at ca. 10% af patienter med AA har cytogenetiske forandringer (+6, +8, +15, -5, -7 og andre) og en stor procentdel (afhængig af metodens sensitivitet) har påviselig PNH-klon.
Hypoplastisk MDS med trisomi responderer som AA på immunsuppressiv behandling, mens monosomi 7 som regel ikke responderer. Til_top
Knoglemarv
Der tages knoglemarv i henhold til afdelingens instruks. Bilateral biopsi anbefales, da AA kan have såkaldte ”hot spots”, hvor marven er hyper- og ikke hypocellulær.
Der tages konventionel cytogenetisk prøve til Århus samt flowcytometri. På henvisningen skrives ”obs. PNH, obs. AA, obs. MDS”.
Såfremt der er ”dry tap” (usædvanligt) kan flowcytometri og cytogenetik udføres på perifert blod. Til_top
Biokemiske undersøgelser ved diagnose
Der tages:
Risikovurdering
Aplastisk anæmi inddeles i:
SAA (svær aplastisk anæmi)
Knoglemarv-cellularitet < 25% eller 25-50% med < 30% residualhæmatopoiese og 2 ud af de 3 følgende:
1. Neutrofile < 0,5 mia./l
2. Trombocytter < 20 mia./l
3. Retikulocytter < 20 mia./l
VSAA (meget svær aplastisk anæmi)
Kriterier som for SAA men neutrofiltal < 0,2 mia./l
Det efterlader en restgruppe, som definitorisk har AA men ikke VSAA eller SAA, i det følgende kaldet ”non-SAA”.
Inddelingen hviler på historiske kriterier men er en indikator for terapivalg og har fortsat en vis prognostisk betydning. Til_top
Behandling
Første linjebehandling af AA afhænger af alder og sværhedsgraden.
For SAA og VSAA kan følgende algoritme anvendes:
Behandlingsalgoritme for VSAA og SAA
Til_top
Behandling af ikke-svær aplastisk anæmi
Ved non-SAA beror behandlingen på et skøn. For ikke-transfusionkrævende patienter kan der observeres uden behandling, dog overvejes behandling med ciclosporin A for patienter med neutrofiltal < 0,5 mia./l.
For transfusionskrævende patienter overvejes behandling med ATG + ciclosporin A eller CyA alene. Til_top
Allogen knoglemarvstransplantation
Familie KMT
Vævstypning af patient ≤ 40 år og dennes søskende skal gøres lige så snart diagnosen ”svær eller meget svær AA” er stillet. Hvis HLA-identisk søskende identificeres skal patienten henvises akut til Rigshospitalet (RH).
Det er veldokumenteret at antallet af transfusioner forud for KMT korrelerer med GvH-problemer og mortalitet, hvorfor man i perioden op til transplantation skal være tilbageholdende med præemptiv transfusion i.e. trombocyttransfusion kun på vital indikation ved blødninger eller ved pågående infektion med trombocyttal < 10, SAG-M gives individuelt afhængigt af det hæmoglobinniveau, hvor patienten får anæmisymptomer. Produkterne skal være filtrerede og strålebehandlede.
Profylaktisk behandling med Ciproxin, Aciclodan og Diflucan anbefales i ventetiden.
Ved febrilia opstartes bredspektret i.v. antibiotisk behandling samtidig som intensiv udredning af årsag påbegyndes. Fokus skal især rettes mod invasive mykoser, idet disse udgør en kontraindikation for opstart af KMT. Kontakt evt. RH ved tvivl.
Overlevelsen for allogent transplanterede patienter på RH er 89% efter 10 år (personlig kommunikation Niels Jakobsen, RH).
Ubeslægtet KMT
Søgning af ubeslægtet donor skal tidligst påbegyndes ved 1. recidiv, og kun for patienter ≤ 50 (60) år med god performancestatus, som ikke responderede på 1. linje immunsuppressiv terapi.
Tilladelse til donorsøgning gives af Rigshospitalet, hvorfor der skal skrives et brev dertil, hvor patientens sygehistorie skitseres og der anmodes om tilladelse til søgning i de internationale registre.
Henvisende læge bliver efterfølgende kontaktet af Skejby Sygehus, og vil løbende blive holdt opdateret på status af søgninger.
Når egnet HLA-identisk donor er identificeret, skal der laves henvisning til RH. Henvisninger findes på nettet, www.hematology.dk gå ind under hæmatologiske afdelinger, H:S Rigshospitalet, til venstre står henvisninger og derunder findes henvisning for KMT for specifik diagnose (SAA og Fanconi). Til_top
Immunsuppressiv behandling
HUSK i anamnesen at spørge om allergi overfor hest og kanin!
Intradermal testdosis Atgam (antithymocytglobulin – hest)
Forud for terapeutisk opstart gives intradermal testdosis 0,1 ml af en 1:1.000 opløsning (5 g heste IgG) Atgam i fysiologisk saltvand. Kontralateralt gives fysiologisk saltvand. Obs! Anafylaksi-beredskab.
Patienten observeres hvert kvarter i en time. En lokal reaktion på 10 mm eller mere med vesikel og/eller erytem med eller uden pseudopodiumdannelse og kløe og/eller udtalt lokal hævelse regnes for en positiv reaktion. I tilfælde af reaktion skal speciallæge konsulteres angående behandlingsstrategi.
Systemiske reaktioner dvs. generaliseret udslæt, takykardi, dyspnø, hypotension, Quinckes ødem og anafylaktisk shock udelukker brugen af Atgam.
Atgam-behandling
Hvis test er negativ opstartes Atgam 40 mg/kg i 4 dage eller 20 mg/kg i 8 dage. Gives i.v.
Sandimmun
Samtidigt med opstart af Atgam startes Sandimmun p.o. 10-15 mg/kg fordelt på 2 doser dagl.
Thymoglobulin (antilymfocytglobulin –kanin)
Hvis patienten er allergisk overfor hest eller tidligere er behandlet med Atgam vælges Thymoglobulin 3 mg/kg i.v. i 5 dage. Testdosis er ikke et krav ifølge produktresuméet. Til_top
Understøttende behandling
Anafylaksiberedskab
Adrenalin 1 mg, Tavegyl 1 mg, Solu-Cortef 250 mg samt Furix 40 mg skal ligge i en kapsel på patientens stue de dage, der gives ATG
• Prednisolon 100 mg dagligt under ATG-behandlingen samt de efterfølgende 7 dage. Herefter aftrapning til 50 mg dagl. i 2 uger, 25 mg i 2 dage 12,5 mg i 2 dage. Såfremt patienten har serumsyge skal høje doser Prednisolon bibeholdes
• Tavegyl 1 mg dagligt under ATG-behandlingen
Transfusioner
• Trombocyttransfusion: ATG ”konsumerer” trombocytter, hvorfor det er essentielt at patienten får daglig trombocyttransfusion de dage ATG administreres. Transfusion gives efter afslutning af dagens infusion.
• Erytrocytkoncentrat: SAG-M gives på indikation ved hæmoglobin < 6 mmol/l. Gives efter ATG- infusion. Til_top
Profylaktisk antibiotikabehandling
Patienterne behandles profylaktisk med Ciproxin, Diflucan og Aciclodan til neutrofiltallet er > 0,5 mia./l i 3 på hinanden følgende dage. Til_top
Behandlingsmonitorering
Under ATG behandlingen tages:
• Dagligt: CRP, hæmoglobin, reticulocyter, leukocyter, trombocyter, levertal og væsketal, inkl. S-magnesium
• Dag 8: Måles faste-S-ciclosporin. Det terapeutiske interval er 200-300 ng/ml.
Dosis af ciclosporin justeres afhængig af værdierne.
• Ambulante kontroller: Ambulante prøver inkl. retikulocytter og S-magnesium
Faste S-CyA måles min. x 1 mdl. de første 3 måneder, derefter hver 2. måned. Sandimmun interagerer med en række andre farmaka, hvorfor skærpet opmærksomhed ved medicinjusteringer. Når Sandimmun-aftrapning starter, ophører måling af serumværdier.
BT skal kontrolleres jævnligt. Til_top
Responskriterier
• NR: Intet respons; kriterier for SAA stadig opfyldte
• PR: Delvist respons; uafhængighed af transfusioner. Kriterier for SAA ikke længere til stede.
• CR: Komplet respons: Hæmoglobin normaliseret. Neutrofile granulocyter > 1,5 mia./l.
Trombocytter > 150 mia./l. Til_top
Behandlingsduration
Konventionel Sandimmun-behandling i 6 mdr. med aftrapning over 4-6 uger medfører en risiko for relaps på 30-40%. Ved at prolongere Sandimmun-behandlingen mindsker denne risiko, hvorfor det rekommanderes at bibeholde Sandimmun i min. 1 år, og ofte i flere år. Forsøg på aftrapning gøres ved at reducere aktuelle dosis med 25%. Forud for aftrapning tages knoglemarvsbiopsi mhp. en vurdering af cellulariteten. Afhængighed af Sandimmun for at bibeholde stabile blodværdier ses hos mellem 25-60% af patienterne.
Sandsynligheden for at opnå respons er ringe, hvis neutrofiltallet 3 måneder efter start på behandling fortsat er < 0,2 mia./l.
Overlevelsen af patienter med svær aplastisk anæmi behandlet med immunsuppressiva er 39% ved 11 år (tal baseret på 6 mdr. Sandimmun-behandling). Til_top
Recidivbehandling
Behandlingen af recidiv efter immunsuppressiv behandling vil afhænge af patientens alder og hvornår i behandlingsforløbet recidivet optræder. Hvis ATG anvendes skal opmærksomhed på serumsyge skærpes.
Følgende scenarier kan være aktuelle:
• ≤ 40 år, recidiv efter afsluttet immunsuppressiv behandling, svær eller meget svær aplastisk anæmi: Opstart 1. linjebehandling og iværksæt ubeslægtet donorsøgning. Overvej at erstatte heste-ATG med kanin-ATG.
• ≥ 40 < 60 år, recidiv efter afsluttet immunsuppressiv behandling, svær eller meget svær aplastisk anæmi: Opstart 1. linjebehandling og overvej donorsøgning. Overvej at erstatte heste-ATG med kanin-ATG.
• ≥ 60 år, recidiv efter afsluttet immunsuppressiv behandling, svær eller meget svær aplastisk anæmi: Opstart 1. linjebehandling. Erstat heste-ATG med kanin-ATG. Responderende patienter skal bibeholde Sandimmun-behandling, oftest på livstid. Dog kan dosis i mange tilfælde reduceres efter 12-24 mdr.
• ≤ 60 år, begyndende recidiv efter afsluttet immunsuppressiv behandling, ikke-svær aplastisk anæmi: Tag knoglemarv med henblik på vurdering af hypoplasigrad. Initier ciclosporin i behandlingsdoser dvs. monitorering for faste-serumniveau 200-300 ng/ml. Følg blodprøver tæt, hvis udvikling til svær aplastisk anæmi start 1. linjebehandling og overvej donorsøgning. Hvis respons bibehold Sandimmun minimum 1 år inden forsøg på aftrapning. Vurder knoglemarv for cellularitet inden evt. forsøg på aftrapning.
• Begyndende recidiv under aftrapning af immunsuppressiv behandling: Øg Sandimmun- dosis til terapeutisk dosis. Monitorér faste-S-CyA. Overvej donorsøgning.
• < 60 år, 2. recidiv, svær eller meget svær aplastisk anæmi: Overvej beslægtet/ubeslægtet allogen knoglemarvstransplantation. Hvis dette ikke er muligt genopstartes 1. linjebehandling. Overvej evt. at erstatte ciclosporin med Prograf og/eller CellCept. Til_top
Vækstfaktorer
Hos børn med aplastisk anæmi har G-CSF-behandling vist sig at øge incidensen af MDS/AML specielt hos patienter med monosomi 7. Behandling med G-CSF er derfor ikke rekommanderet. Til_top
Graviditet
Graviditet kan udløse aplastisk anæmi.
Patienter med aplastisk anæmi, som ønsker at blive gravide, skal rådgives om den potentielle risiko der er for relaps og den dermed forbundne risiko for mors. Hertil kommer en evt. svangerskabsafbrydelse, hvis relaps optræder.
Hvis patienten bliver gravid trods råd om det modsatte, skal patientens blodværdier monitoreres tæt.
Sandimmun-behandling medfører ingen risiko for fosteret, hvilket er bedst dokumenteret hos nyretransplanterede kvinder.
For patienter, som bliver gravide efter KMT, er der tilsyneladende ingen risiko for relaps. Til_top
Patientinformation
Patientinformationen vil afhænge af alder og sværhedsgrad af den aplastiske anæmi.
Hvis KMT er aktuel skal patienten informeres om denne procedure.
For patienter, der behandles med immunsuppressiva er det vigtigt at understrege længden på behandlingen, som evt. er livslang.
Patienter med aplastisk anæmi kan få psykologisk bistand og benytte faciliteterne hos Kræftens Bekæmpelse. Derimod kan patienter ikke modtage økonomisk støtte fra Kræftens Bekæmpelse. Mange forsikringsselskaber godkender ikke aplastisk anæmi som en diagnose der berettiger til udbetaling ved kritisk sygdom. Til_top
Referencer
1. Judith Marsh: Making therapeutic decisions in adults with aplastic anemia. American Society of Hematology, educational, Hematology 2006, pp 78-85.
2. Frickhofen N, Heimpel H, et al. : Antithymocyte globulin with or without cyclopsporin A, 11 year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 2203 (101) pp 1236-1242.
Til_top
