Hypercalcæmi
Definition
Forhøjet albuminkorrigeret calcium (> 2.55 mmol/I), eller ioniseret calcium (>1,38 mmol/L).
Ændringer i albuminniveauet kan medføre at calciumniveauet måles enten for højt eller for lavt, hvis symptomerne ikke står mål med klinikken kan suppleres med måling af ioniseret calcium, evt. ved a-punktur.
Indledning
Koncentrationen af calcium i plasma er af fundamental betydning for en række vitale funktioner, herunder nerveledning og muskelkontraktilitet, cellemembranpermeabilitet og sekretionsprocesser. Calciumkoncentrationen er derfor underkastet tæt hormonal kontrol. Plasmakoncentrationen registreres direkte af en calciumfølsom receptor. De vigtigste calciotrope hormoner er parathyroideahormon (PTH), calcitonin og 1,25-dihydroxyvitamin D.
Hypercalcæmi er en hyppig og alvorlig elektrolytforstyrrelse hos cancer patienter. Det skønnes at ramme mellem 10-20 % af patienterne i løbet af deres sygdomsforløb. Hyppigst ses tilstanden ved mammacancer, myelomatose, hoved-hals cancer og planocellulær lungecancer.
National behandlingsvejledning
NBV for hypercalcæmi findes hos Dansk Endokrinologisk Selskab på:
http://www.endocrinology.dk/index.php/3-calcium-og-knoglemetaboliske-sygdomme/hypercalcaemi-udredning-og-behandling
Inddeling
Hypercalcæmi hos cancerpatienter kan inddeles i 4 typer:
Type | Hyppighed | Knoglemetastaser | Udløsende årsag | Tumor |
Humoral hypercalcæmi | 80 % | Enkelte læsioner, kan være helt fraværende | PTH relateret protein medfører øget knogle reabsorbtion og øget renal retention af Ca²+ der resulterer i forhøjet s- Ca²+ | Planocellulære karcinomer hoved-hals, oesophagus, lunge, renalcellekarcinom, ovarie, endometrie, cervix, lymfomer, mammae |
Lokal osteolytisk hypercalcæmi | 20 % | Udbredt | Cytokiner, chemokiner, PTH relateret protein medfører øget osteoclastisk aktivitet i metastatiske læsioner og deraf øget Ca²+ | mamma, myelomatose, lymfomer |
1,25-dihydroxyvitamin D producerende lymfomer | <1% | Varierende | 1,25-dihydroxyvitamin D medfører øget osteoclastisk aktivitet og øget reabsorption fra tarmen. | Lymfomer (alle typer) |
Ektopisk hyperparyotidisme | <1% | Varierende | Yderst sjældent ses produktion af ”rigtigt” PTH fra tumor. | Varierende |
Malign hypercalcæmi kan vise sig i 2 former:
• Ækvilibriumhypercalcæmi; en let til moderat, hyppigt asymptomatisk hypercalcæmi. Persisterer i årevis uden væsentlige tegn på nyrepåvirkning eller progredierende tab af knoglemineral. Ses ved malign humoral hypercalcæmi, og skyldes tumorproduktion af et PTH-lignende peptid (PTHrP, ParaThyroid Hormone related Peptide).
• Dysækvilibriumhypercalcæmi en hurtigt progredierende hypercalcæmi ofte ledsaget af aftagende nyrefunktion, udtalte kliniske symptomer og evt. et massivt tab af knoglemineral. Denne form ses typisk ved myelomatose og hurtigt voksende osteolytiske knoglemetastaser. Ses desuden ved forgiftning med vitamin D eller vitamin A, granulomatøse sygdomme, visse lymfomer, immobilisation samt primær hyperparathyroidisme med svær hypercalcæmi.
Symptomer på hypercalcæmi
• Ved hypercalcæmi er calciumniveauet ikke altid relateret til patientens symptomer eller kliniske status. Hastigheden, hvormed calcium stiger, andre elektrolytforstyrrelser, graden af dehydrering, nyreinsufficiens og patientens grundlidelse vil modificere det kliniske respons på hypercalcæmi.
• Et hyppigt symptom er accentuering af knoglesmerter medførende immobilisation
• CNS: Depression, irritabilitet, hukommelsessvigt, søvnforstyrrelser, mareridt, konfusion, stupor, coma, hallucinationer, paranoide tilstande, svækkede dybe reflekser.
• Muskulære: Muskelsvaghed, træthed
• Kardiovaskulære: Hypertension. Forkortet QT-interval, breddeøget T-tak, hjerteblok, arytmier, asystoli, øget følsomhed for digitalis.
• Renale symptomer: Polyuri i tidligere fase, tørst, dehydrering. Tab af frit vand, K+, Mg++ og H+. Aftagende nyrefunktion.
• Gastro‑intestinalt: Anoreksi, kvalme og opkastninger. Obstipation, ulcus pepticum og pancreatitis.
Undersøgelser
• Objektiv undersøgelse
• Parakliniske undersøgelser: Albuminkorrigeret calcium, magnesium, fosfat, albumin, kreatinin, karbamid, natrium, kalium. Evt. A-punktur.
• EKG
Akut Behandling
Hypercalcæmisk krise eller hypercalcæmi hvor albumin korrigeret calcium >3.0 med svære symptomer og/eller creatinin >200 er en akut livstruende tilstand, der skal behandles aggressivt og hurtigt. Mortaliteten er ca. 50 % over 30 dage. Rehydrering er essentiel. Der anlægges KAD, 2 x iv. adgang og føres væskeskema de første døgn.
Akut behandling efter hypercalcæmigrad |
Calcium | Behandling |
Alb.kor. calcium | Ioniseret calcium |
2,55 – 3,0 mmol/l | 1,38 – 1,7 mmol/l | Ingen Symptomer | Observation med kontrol af blodprøver efter 1-2 uger. Rigeligt væskeindtag (2-3 l dagligt) po. Vurdering af vanlig medicin. |
Symptomer | 1-2 liter natriumchlorid iv. Rigeligt væskeindtag (2-3 l dagligt) po. Kontrol af calcium efter 1-2 uger. Zoledronsyre er ikke indiceret, hvis albuminkorrigeret calcium er < 3,0 med mindre pt. har knoglemetastaser. |
3,0 – 4,0 mmol/l | 1,7 – 2,4 mmol/l | Lette symptomer | 1. Rehydrering med 3-5 l isotonisk natriumchlorid 1. døgn, korrektion af hypokaliæmi og hypomagnesiæmi. Ved kendt hjerteinsufficiens eller tegn på overhydrering suppleres med loop-diuretika. Herefter 2-3 l pr. døgn, daglig kontrol af væsketal inklusiv magnesium.
2. Zoledronsyre 4 mg iv i 50 ml isoton natriumchlorid eller glukose indgivet over 15 min, når pt. er rehydreret; i udgangspunktet så tidlig som muligt.
3. Kontrol af calcium ved udskrivelse, herefter kontrol efter 14 dage.
4. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydrering, hvor Zoledronsyre kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. 60-120 mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion, hvor denosumab er kontraindiceret
|
Svære symptomer | 1. Rehydrering med 3-8 l isotonisk natriumchlorid over 1. døgn, korrektion af hypokaliæmi og hypomagnesiæmi. Ved kendt hjerteinsufficiens eller tegn på overhydrering suppleres med loop-diuretika.
2. Miacalcic® (calcitonin) opl. 100 IE/ml, 600 IE i 500 ml natriumchlorid givet iv over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24 timer efter behandlingsstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn.
3. Zoledronsyre 4 mg iv i 50 ml isoton natriumchlorid eller glukose indgivet over 15 min, når pt. er rehydreret; udgangspunktet så tidlig som muligt.
4. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydrering, hvor Zoledronsyre kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. 60-120 mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion, hvor denosumab er kontraindiceret.
5. Kontrol af calcium og elektrolytter dagligt frem til udskrivelse, herefter kontrol efter 14 dage.
|
> 4,0 mmol/l | >2,4 mmol/l | Hypercalcæmisk krise | 1. Rehydrering med 3-8 l isoton natriumchlorid 1. døgn, korrektion af hypokaliæmi og hypomagnesiæmi. Ved kendt hjerteinsufficiens eller tegn på overhydrering suppleres med loop-diuretika.
2. Miacalcic® (calcitonin) opl. 100 IE/ml, 600 IE i 500 ml natriumchlorid givet iv over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24timer efter behandlingsstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn.
3. Zoledronsyre 4 mg iv i 50 ml isoton natriumchlorid eller glukose indgivet over 15 min, når pt. er rehydreret; i udgangspunkt så tidlig som muligt.
4. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydrering, hvor zoledronsyre-behandling kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. 60-120 mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion hvor denosumab er kontraindiceret
5. Kontrol af Ca²+ og elektrolytter dagligt frem til udskrivelse, herefter kontrol efter 14 dage.
|
Udredning/behandling efter primær episode
Udredning af knoglemetastaser, hvis disse ikke er kendte, primært i form af knoglescintigrafi.
Overvej progression af cancersygdom og iværksæt relevant udredningsprogram, overvej behandlingsskifte. Tumorspecifik terapi kan i sig selv have effekt på hypercalcæmi.
Opstart af zoledronsyre hver 3.-4. uge ved påvisning af knoglemetastaser. Ved zoledronsyre refraktær hypercalcæmi (insufficient respons på dag 10 hos patienter, hvor det giver mening at behandle) kan forsøges denosumab 120 mg dag 0, 14, 30 og evt. hver 30. dag herefter. Der kan suppleres med Prednisolon, initial dosis 50 mg x 1 i 2 uger, herefter 25 mg x 1 hvis der er effekt på calcium niveauet.
Hvis knoglemetastaser ikke påvises, skal calcium følges med blodprøver hver 3.-4. uge. Ved stigning trods tumorspecifik terapi, kan der gives zoledronsyre hver 3.-4. uge.
Pt. skal informeres omkring advarselssymptomer og omkring kontakt til egen læge eller os, hvis disse opstår.
Patienter med kendt nyreinsufficiens
Hos patienter der har akut eller kronisk nyreinsufficiens og hvor aggressiv væsketerapi er kontraindiceret eller hos patienter, hvor der foreligger kontraindikationer mod zoledronsyre (tidl. anafylaksi) kan overvejes s.c. 60-120 mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion, hvor denosumab er kontraindiceret. Akut dialyse er en sidste ultimativ mulighed. Konfereres med onkologisk bagvagt og nefrologerne.
Medicin
I patientens faste medicin bør det overvejes at foretage følgende justeringer, hvis muligt:
Sep. Thiazid diuretika
Sep. Vit. D
Sep. Vit. A
Sep. Cimetidin
Sep. NSAID
Pause Digoxin
Referencer
Mosekilde L, Kassem M. Calciummetaboliske sygdomme og forstyrrelser i fosfat- og magnesiumstofskiftet. Nyt Nordisk forlag. 2004; : 2309-95.
Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM et al. Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ. 2003; 327: 469-75.
Major P, Lortholary A, Han J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials.
J Clin Oncol. 2001; 19: 556-67.
Andrew F. Stewart. Hypercalcemia Associated With Cancer. New England journal of medicine. 2005;352;373-9.
Leif Mosekilde, Dansk Endokrinologisk Selskab, hypercalcæmi. Medicin.dk
Produktresumer: Medicin.dk
Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in treatment af severe hypercalcemia: report of two cases successfully treated with hemodialysis and review of the literature. Clin Nephrol 1979;12;285-90
