MGUS

Generelt

MGUS (monoklonal gammopati af ukendt betydning) er en godartet tilstand, karakteriseret ved forekomst af M-komponent i serum eller urin uden tegn til myelomatose eller anden malign lymfoproliferativ sygdom.

MGUS af IgA-, IgG- og letkæde-type har øget risiko for malign transformation til myelomatose, mens IgM-MGUS har øget risiko for transformation til malignt lymfom.

Prævalensen af MGUS er høj og stiger med alderen. Således forekommer MGUS hos mere end 5 % af personer over 70 år (1). Hyppigheden er lidt højere blandt mænd end kvinder.

Omkring 30 % af patienter med MGUS har immunparese (hypogammaglobulinemi) mens immunparese ses hos over 90 % af myelomatose patienter (2).

Monoklonalt frit kappa eller lambda kan påvises i urinen hos omkring en tredjedel af patienter med MGUS (2).

En væsentlig problemstilling i videnskabelige studier af MGUS og i den kliniske situation er, at proteinelektroforese almindeligvis bestilles hos patienter med symptomer, der tyder på malign hæmatologisk sygdom eller ved uklare symptomer. Hvis en M-komponent påvises og myelomatose eller anden lymfoproliferativ sygdom efterfølgende udelukkes, må de symptomer der ledte til bestilling af proteinelektroforesen tilskrives en anden ikke relateret sygdom. MGUS-patienter har derfor generelt høj co-morbiditet.

Vejledningen omhandler primært IgA-, IgG- og letkæde-MGUS.

Diagnostiske kriterier

IgA- og IgG-MGUS er defineret i 2003 kriterierne fra International Myeloma Working Group (3):

M-komponent i serum af IgA/IgG type <30 g/L

Klonale plasmaceller i knoglemarv <10 %

Ingen vævsskade jr. ROTI-kriterierne*

Intet holdepunkter for anden B-celle sygdom, primær AL-amyloidose, eller let-kæde, tung-kæde eller immunglobulin-associeret vævsbeskadigelse.

* ROTI-kriterierne – se myelomatose retningslinierne

Letkæde-MGUS er ikke defineret af International Myeloma Working Group. En brugbar definition er skæv ratio af S-frit kappa/lambda, forhøjet koncentration af den involverede frie lette kæde, ingen påviselig tung kæde M-komponent ved immunfixation, fravær af ROTI-kriterier og under 10 % plasmaceller i knoglemarven (4).

Behov for udredning

Spørgsmålet om yderligere udredning opstår ofte efter fund af en M-komponent.

Det er væsentligt at gøre sig klart, om der er at tale et ”tilfældigt” fund af en M-komponent uden sikre symptomer eller om det kliniske forløb rejser mistanke om myelomatose eller anden alvorlig monoklonal sygdom. Det er vigtigt at være opmærksom på de eventuelle ledsagende sygdomme, der afgav indikation for bestilling af proteinelektroforese.

Udredningen er generelt beskrevet i de akutte kræftpakkeforløb.

Patienter, der opfylder kriterierne for ”begrundet mistanke om behandlingskrævende myelomatose” eller ”formodning om ikke-behandlingskrævende myelomatose” bør henvises til udredning, og udredes som beskrevet i myelomatoseretningslinierne.

Patienter med ”stor sandsynlighed for MGUS” har S-M-komponent af IgG-type < 15 g/l eller af IgA-type < 10 g/l uden M-komponent i urin og uden symptomer eller fund tydende på ROTI. Disse patienter kan umiddelbart klassificeres som MGUS, selvom der ikke foreligger knoglemarvsundersøgelse og kræver almindeligvis ikke nærmere udredning. De kan primært følges i almen praksis og henvises til udredning såfremt, der sker væsentlig ændring i biokemien eller tilkommer nye symptomer.

Risiko for malign transformation

Patienter med IgA-, IgG- og letkæde-MGUS har øget risiko for udvikling af myelomatose, mens patienter med IgM-MGUS har øget risiko for udvikling af malignt lymfom. Risikoen for malign transformation er omkring 1 % om året.

Der er identificeret en række risikofaktorer for malign transformation til myelomatose:

1. Høj koncentration af M-komponenten (2) – 20 års risiko for malign transformation er ved forskellige koncentrationer af M-komponenten:

• <5 g/l – 14 %
• 15 g/l – 25 %
• 20 g/l – 41 %
• 25 g/l – 49 %
• 30 g/l – 65 %

2. IgA-type M-komponent
3. Skæv kappa/lambda ratio (<0,26 eller >1,65) (5) – Hazard-ratio 3,5 i forhold til patienter med normal ratio.
4. Graden af knoglemarvs plasmacytose (6) – Patienter med 6-9 % plasmaceller har dobbelt risiko for malign transformation i forhold til patienter med 0-5 % plasmaceller i knoglemarven.

Desuden har enkelte studier påvist prognostisk betydning af en række faktorer, som endnu mangler at blive bekræftet i andre studier. Det drejer sig om påvisning af cirkulerende monoklonale plasmaceller i perifert blod, øget knoglemarvsangiogenese og høj forekomst af fænotypisk aberrante plasmaceller i knoglemarven påvist ved flowcytometri (7).

En række faktorer synes ikke at have indflydelse på risikoen for malign transformation, nemlig tilstedeværelse af Bence-Jones proteinuria, immunparese, alder og køn. Selvom cytogenetiske forandringer ses hos patienter med MGUS, er der ikke fundet prognostisk værdi af disse.

Risikostratificering af MGUS patienter

Mayo Klinikken har i 2005 foreslået et system til vurdering af MGUS patienters risiko for malign transformation (5). Systemet bygger på kombination af 3 risikofaktorer, nemlig skæv ratio af frit kappa og frit lambda i serum (<0,26 eller >1,65), ikke-IgG M-komponent og høj koncentration af M-komponenten (≥ 15 g/l).

Risikogruppe	Relativ risiko	20 års risiko for progression %	20 års risiko justeret for død %
Lav risiko (S-M-protein < 15 g/l, IgG-subtype, normal FLC-ratio (normal område 0,26-0,65)	1	5	2
Lav-intermediær risiko (1 risikofaktor)	5,4	21	10
Høj-intermediær risiko (2 risikofaktorer)	10,1	37	18
Højrisiko (alle 3 risikofaktorer)	20,8	58	27

Risikostratificerings systemet er ikke valideret i andre studier, og det inkluderer patienter med IgM-MGUS, men ikke patienter med letkæde-MGUS. Det må derfor indtil videre opfattes som vejledende.

Patienter med letkæde-MGUS har en øget risiko for udvikling af letkæde-myelomatose, og risikoen for malign transformation er muligvis lavere end for IgA- og IgG-MGUS (4).

Follow-up af patienter med MGUS

Risikoen for malign transformation forsvinder ikke med tiden.

Formålet med regelmæssig follow-up er at undgå udvikling af irreversibel vævsskade hos patienter med malign transformation.

Hyppigheden af follow-up hos den enkelte MGUS-patient bygger på en individuel vurdering, der afhænger af risikoen for malign transformation, patientens alder, komorbiditet og præferencer.

Det nævnte risikostratificerings system kan anvendes vejledende.

Generelt anbefales kontrol af koncentrationen af S-M-komponent eller evt. S-frie lette kæder hver 3. måned det første år efter påvisning af MGUS, og derpå hvert ½ år eller årligt på ubestemt tid. Sammen med de nævnte prøver bestemmelse af hæmatologisk kvantiteter og væsketal, inkl. S-kalcium.

Kriterier for genhenvisning til hæmatologisk vurdering

Patienten bør genhenvises til udredning, hvis:

5. Koncentrationen af M-komponenten stiger med mere end 25 %, dog mindst en absolut stigning på 5 g/l.
6. Hvis patienten udvikler symptomer, der tyder på myelomatose eller anden monoklonal gammopati f.eks. anæmi, hypercalcæmi, knoglesymptomer eller nyrepåvirkning.

Associerede sygdomme

En lang række sygdomme er beskrevet i forbindelse med MGUS, men det er fortsat uafklaret hvorvidt der er tale om reelle associationer, tilfældige sammenfald af sygdomme, der optræder med stigende alder eller associationer opstået i forbindelse med diagnostiske procedure (8).

Andre komplikationer

Patienter med MGUS har øget mortalitet sammenlignet med baggrundsbefolkningen (9). Det skyldes overvejende høj co-morbiditet, men malign transformation bidrager også til den øgede mortalitet. Nyere registerbaserede undersøgelser tyder på, at MGUS-patienter har øget risiko for osteoporose, frakturer, infektioner, venøse og arterielle tromboser (10-11).

Referencer