AL Amyloidose

Generelt

Amyloidose karakteriseres ved ekstracellulær aflejring af amyloid i form af mikrofilamenter.

Ved letkæde amyloidose (AL amyloidose) består amyloidet af fragmenter af lette immunglobulinkæder, enten som led i primær amyloidose eller sekundært til myelomatose.

Symptomerne er ofte vage og ukarakteristiske, og det er derfor væsentligt med stor klinisk opmærksomhed og mistanke for at diagnosticere AL amyloidose.

Klinisk mistanke

Amyloidose bør mistænkes ved:

• • Betydende uforklaret proteinuri

• • Infiltrativ kardiomyopati

• • Perifer neuropati

• • Hepatomegali

• • Pseudo-obstruktion i tarmen

• • Atypisk myelomatose

Screening ved klinisk mistanke

De fleste patienter har en M-komponent i serum eller urin, men vanlig protein-elektroforese er for insensitiv. Derfor bør elektroforesen ved screening suppleres med immunfixation på serum og døgnurin, hvor en M-komponent kan påvises hos 90 %. Mistanken kan frafaldes i de fleste tilfælde med negativ immunfixation på serum og urin.

Der bør suppleres med måling af ratio af frit kappa/lambda i serum, hvor en skæv ratio påvises hos ¾ af de immunfixation-negative.

Ved betydelig klinisk mistanke, trods normal immunfixation og normal kappa-/lambdaratio, fortsættes med de diagnostiske undersøgelser.

Symptomer/kliniske fund

Ved den primære journaloptagelse lægges specielt vægt på følgende symptomer og fund:

Symptomer

• • Hjerteinsufficiens

• • Uræmi

• • Proteinuri

• • Polyneuropati (især sensorisk)

• • Autonom neuropati (især hypotension)

• • Karpaltunnelsyndrom

• • Evt. myelomatoserelaterede symptomer

Objektive fund

• • Purpura (hyppigt periorbitalt)

• • Hjertesvigt (overvejende højresidigt)

• • Polyneuropati (især sensorisk)

• • Makroglossi

• • Hepatomegali

Undersøgelser mhp. diagnose

Diagnose af amyloidose skal altid hvile på en histologisk undersøgelse. I mange tilfælde tages biopsien fra det afficerede organ, fx nyre-, lever- eller myokardiebiopsi, men disse undersøgelser er ved amyloidose behæftede med en øget risiko for komplikationer, specielt i form af blødning.

Diagnosen vil derfor i mange tilfælde kunne sikres med biopsi fra andre områder, hvor de hyppigst anvendte er subkutan fedtaspiration, stansebiopsi og biopsi fra kind eller rectum. Valget vil ofte primært falde på de 2 først nævnte , der kan udføres i Hæmatologisk Dagafsnit.

Patologisedlerne skal mærkes ”bedes farvet for amyloid”.

En normal undersøgelse udelukker ikke amyloidose og bør evt. gentages.

Diagnosen AL amyloidose er sikker ved påvist amyloid med positiv immunhistokemisk farvning for letkæde og en M-komponent af samme type, påvist i serum eller urin. I mange tilfælde kan lette kæder dog ikke påvises immunhistokemisk i AL amyloidaflejringer, må diagnosen bygge på forekomst af S-M-komponent eller skæv kappa-/lambda-ratio i kombination med påvist amyloid uden tegn på AA-amyloidose. Andre typer af amyloidose bør overvejes (se Det Nationale Engelske Amyloidose Center).

1. A. Knoglemarvsundersøgelse: Blodstrygninger og knoglemarv sendes til Patologisk Institut. På rekvisitionen anføres ”bedes farvet for amyloid”. Hos patienter < 65 år sendes endvidere marvmateriale til Cancercytogenetisk Laboratorium, Århus Sygehus mhp. standard kromosomundersøgelse og FISH. Prøven til Århus kan ikke sendes på onsdage!

2. B. Røntgen af kranie, columna totalis, bækken og langerørknogler. MR-scanning (evt. CT-scanning) kan overvejes at belyse ukarakteristiske læsioner påvist ved alm. røntgen og at vurdere symptomgivende områder med normal røntgenundersøgelse.

3. C. Biokemi: CRP, hæmatologiske tal, væsketal, levertal, LDH, urat, beta₂-mikroglobulin, S-M-komponent, IgA, IgG og IgM (= ”myelomatosestartpakke”). Desuden bestilles Immunfixation og frie lette kæder i plasma.

4. D. Døgnurin: Sendes til bestemmelse af protein, kreatininclerance, immunfixation og U-M-komponent (i rekvisitionsnoten anføres ”evt. sendes til Holstebro”).

Undersøgelser mhp. organpåvirkning

Når diagnosen amyloidose er fastslået, er næste skridt en vurdering af organpåvirkningen mhp. muligheden for HDT og den senere responsvurdering.

Der bestilles nedenstående undersøgelser:

• • Biokemi: Troponin T, brain natriuretisk peptid (SSI, rekvisitionsnr. 622) og levertal

• • Aprotinin scintigrafi: Henvisning sendes til Klinisk Fysiologisk Afd., Skejby Sygehus (tlf. 8949 8410). Tc⁹⁹-mærket aprotinin binder sig til amyloidaflejringer, og undersøgelsen giver et mål for udbredelsen og mængden af amyloid. Nyrerne har fysiologisk optagelse af aprotinin og kan derfor vanskeligt vurderes

• • Ekg: Kan evt. vise low voltage og infarkt-lignende mønster som tegn på hjertepåvirkning

• • Ekkokardiografi: Typiske fund er fortykket ventrikelvæg og normal ejection-fraction men diastolisk dysfunktion. Kardiologerne skal være opmærksomme på disse fund

• • Røntgen af thorax: Sædvanligvis normalt

• • Evt. EMG: Ved betydelige symptomer tydende på polyneuropati

• • Evt. MR-scanning af hjertet: I tilfælde af uklare fund ved aprotininscanning eller ekkokardiografi.

Definition af organpåvirkning

• • Hjerte: Ekko-påvist ventrikeltykkelse >11 mm uden anden forklaring, uforklaret low voltage eller diastolisk dysfunktion

• • Nyre: Proteinuri > 0,5 g/døgn

• • Lever: Hepatomegali (> 4 cm under kurvaturen og basisk fosfatase > 1,5 øvre normalgrænse)

• • Perifere nerver: Symptomer tydende på polyneuropati eller autonom dysfunktion fx ortostatisk hypotension eller ventrikelretention

Behandling

Målet med behandlingen er hurtigt at nedsætte produktionen af lette kæder og dermed at hindre yderligere aflejring af amyloid. Hvis koncentrationen af amylogene lette kæder reduceres væsentligt, kan ses en langsom ”opløsning” af allerede aflejret amyloid og bedring af organfunktionen. Sideløbende vil der ofte være brug for symptomatisk behandling.

Højdosisbehandling med stamcellestøtte

Højdosisbehandling med melphalan resulterer i regression af symptomer hos omkring 60 % af patienterne. Effekten af HDT er vist i flere ukontrollerede studier. Imidlertid har den eneste randomiserede undersøgelse ikke påvist forskel mellem HDT og tabletbehandling, men øget risiko for komplikationer ved HDT (ref. 6).

HDT ved amyloidose bør forbeholdes yngre patienter (< 65 år) med kun involvering af 1 eller 2 organer, der ikke har haft amyloid-relateret gastrointestinal blødning, svær kardiomyopati, svær uræmi eller behov for dialyse. Denne behandling er fra 01.01.2011 centraliseret på Rigshospitalet.

Palladini-regime

Anvendes til patienter der ikke er kandidater til højdosisbehandling med stamcellestøtte:

Behandlingen giver ikke mulighed for efterfølgende leukaferese.

Der kan forventes bedring af organfunktionen hos omkring halvdelen af patienterne.

MP-kure hver 6. uge i vanlig myelomatose-dosis

Klinisk effekt kan forventes hos omkring ¹/₃ af patienterne. Mediantid til respons er 12 måneder, hvorfor der sjældent opnås effekt hos symptomatiske patienter.

• BEMÆRK: Dexamethason medfører en betydelig risiko for væskeretention hos patienter med amyloidose og første kur i Palladine-regimet bør ofte gives under indlæggelse.
  Colchicin og interferon har ingen plads i behandlingen af AL amyloidose.

Responsvurdering

Hæmatologisk respons

Effekten af behandlingen vurderes på koncentrationen af M-komponenten, hvis den kan kvantiteres. Gentagne målinger af frit kappa/lambda i serum kan anvendes. Gentagne knoglemarvsundersøgelser har sjældent nogen værdi med mindre patienten også har myelomatose.

Organrespons

Histologiske biopsier har igen plads i vurdering af respons. Der anvendes i stedet ekkokardiografi, aprotininscanning, kreatininclerance, døgnurin-protein og levertal. En gentagelse af EMG kan overvejes.

Kriterier for respons

• • Nyre: 50 % reduktion af døgnurin-proteinudskillelsen

• • Hjerte: ≥ 2 mm reduktion af den gennemsnitlige tykkelse af venstre ventrikel eller forbedring med 2 NYHA-klasser

• • Lever: ≥ fald af en forhøjet basisk fosfatase eller mindst 2 cm reduktion af leverens størrelse

• • Neuropati: Klinisk og subjektiv forbedring

Vejledning – Subkutan fedtaspiration fra abdomen

Fedtaspirationen kan foretages overalt på abdomen, men området tæt på umbilicus bør undgås. Det er vigtigt at rekvisitionssedlen mærkes ”bedes farvet for amyloid”!

Procedure

1. 1. Der anlægges lokalanæstesi ved indstiksstedet.

1. 2. En lyserød kanyle, påsat en 10 ml sprøjte, stikkes ind i den subkutane fedt. Stemplet trækkes tilbage for at danne undertryk i sprøjten og kanylen føres frem i hele sin længde – gerne i forskellige retninger gennem det samme indstikssted. Der skal ikke være undertryk i sprøjten, når den trækkes ud.

1. 3. Prøvematerialet presses ud på et objektglas. Fedtvævet udstryges med et andet objektglas og lufttørrer. Sendes til patologerne, dækket af et andet objektglas.

1. 4. Der bør foretages flere indstik, fx 3 gange, mhp. at sikre tilstrækkeligt prøvemateriale.

VIGTIGT: Prøven skal indeholde fedtvæv og ikke kun fedtdråber!

Referencer

1. 1. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P, et al. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol. 2004;125:681-700.

2. 2. Schey SA, Kazmi M, Ireland R, et al. The use of intravenous intermediate dose melphalan and dexamethasone as induction treatment in the management of de novo multiple myeloma. Euro J Haematol 1998; 61:306-310.

3. 3. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicines alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicines. N Engl J Med. 1997; 336:1202-1207.

4. 4. Palladini G, Perfetti V, Obici L, Caccialanza R, Semino A, Adami F, Cavallero G, Rustichelli R, Virga G, Merlini G. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem celle transplantation. Blood 2004; 103:2936-2938.

5. 5. Kristen AV, Meyer FJ, Perz JB, Schonland SO, Hundemer M, Hegenbart U, Singer R, Schnabel PA, Sack F-U, Goldschmidt H, Katus HA, Dengler TJ. Risk stratification in cardiac amyloidosis novel approaches. Transplantation 2005; 80:151-155.

6. 6. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, Leleu X, Benboubker L, Hermine O, Recher C et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. Engl J Med 2007:357:1083-93.