Antikoagulationsbehandling i graviditeten

Formål

I forbindelse med graviditet, fødsel og puerperium sker der betydelige forandringer i koagulationsproteinerne og i det fibrolytiske system i retning af hyperkoagulabilitet og øget tromboseberedskab.

Venøs tromboembolisk sygdom (VTE) forekommer derfor med en øget hyppighed under graviditet og puerperium og medfører en øget morbiditet og mortalitet. I Skandinavien skønnes risikoen for VTE ante partum 1,3 per 1.000 og pueperalt til 0,61 per 1.000. Risikoen for VTE er således ca. 5 gange højere hos en gravid kvinde end hos en ikke-gravid. Lungeemboli er en relativ sjælden, men alvorlig komplikation og forekommer med en hyppighed på 1–2 per 100.000 graviditeter Talrige obstetriske faktorer øger derudover risikoen for VTE, feks. langvarigt sengeleje, operativ forløsning, blødning, sepsis og flerfoldsgraviditeter. Patienter der tidligere har haft VTE, har en anslået risiko for recidiv under den efterfølgende graviditet på mellem 5 – 12 %, og risikoen for langtidssequela angives at ligge i størrelsesorden 35%. Særlig risko har gravide med forud bestående trombofili og gravide med hjerteklap sygdom med kunstige hjerteklapper.

Definition af begreber

Gravide med symptomer på venøs tromboemboli skal hurtigst muligt påbegynde behandling med lavmolekylær heparin (LMWH) indtil diagnosen er stillet eller afkræftet (med mindre der er væsenltige kontraindikationer mod behandlingen) – og hurtigst muligt udredes mhp tromboemboli

Diagnosen dyb vene-trombose (DVT) stilles ved flowundersøgelse med dobler (ultralyd). Hvis D-dimer er normal, kan flowundersøgelsen dog undlades.

Hvis undersøgelsen er normal og mistanken om DVT er beskeden, kan heparinbehandlingen afbrydes.

Ved mistanke om lungeemboli (LE) bør der foretages rtg. thorax. Hvis dette er normalt, skal der gøres flowundersøgelse af underekstremiteterne. Hvis begge er normale og der fortsat er mistanke om LE skal der gøres ventialationsscintigrafi (ventilation-perfusion (V/Q) lung scan) eller spiral-CT-scanning af lungerne.

Beskrivelse

Indeks:

VTE: Venøs tromboemboli kan optræde som
DVT = dyb venetrombose
LE = lungeemboli

Udredning:
B – trombocytter, park (TRC)
P – koagulation, overfladeinduceret, tid APTT
P – koagulation, vævsfaktorinduceret, relativ tid (INR) (KFINR)
P – fibrinogen, stofk. (FIB)
P – D – dimer, massek. (D-dimer)
P – protein – C, rel.akt. PROT-C
P – protein – S, rel.stofk. (PROT – S)
P – aktiveret protein C – resistens, ratio (PROT – CAR)
P – lupus antikoagulans, akt. (LUP – AK)

Protein C, protein S og lupus antikoagulans skal tages inden evt. påbegyndt antikoagulationsbehandling med Heparin og/eller vitamin K-antagonister.
Blodprøverne kan først analyseres sikkert 4 uger efter ophør med behandlingen.

P - koagulationsfaktor V genmutation (Leiden) (KF5 – GEN)
P – koagulationsfaktor II genmutation (Prothrombin 20210) (KF2 – GEN)
P – antitrombin, rel. aktivitet (tidligere antitrombin III) (AT).

Kan bestilles som fælles profil i LABKA: Venøs trombofiliudredning.

Under graviditet stiger fibrinogen, F VII, F VIII, F IX, F X og F XI. Protein S falder.
APC resistens øges.
Blodprøver skal gentages efter fødsel og antikoagulationsbehandling er ophørt.
Kan foregå via egen læge.
 

Akut dyb venøs trombose:
Forekommer med øget hyppighed under graviditet, fødsel og puerperium (RR = 5). Lokaliseres ofte til enten ileo-femoralvenerne eller de dybe vener i krus. Symptomerne er ødem, farveændring med cyanotisk skær af ekstremiteten, øget venetegning/fylde distalt for tromben og ømhed af det dybe veneforløb.
Tilstanden medfører risiko for lungeemboli og kroniske ændringer i underekstremiteten.

Behandlingen kræver akut indlæggelse og diagnostik.

Behandlingens formål:

Diagnostik:
Diagnosen dyb venøs trombose kan ikke stilles på klinikken alene, men sikres ved ultralydsundersøgelse af dybe vener og bækkenvener med farve-doppler. Undersøgelsen foregår på røntgenafdelingen og er akut. Det er vigtigt, at få patienten diagnostisk afklaret, da akut venøs trombose kræver behandling, men da behandlingen er potentielt risikofyldt og meget kontrolkrævende, og da diagnosen dyb venøs trombose får konsekvenser for patienten fremover, er det vigtigt, at diagnosen stilles på sikkert grundlag. Diagnosen kan også stilles ved flebografi.
Som hovedregel vil D-dimer være forhøjet. Skal tages og værdien foreligger inden kvinden henvises til røntgen.
Såfremt det ikke er muligt at få akut diagnostik på Radiologisk Afdeling, kan kvinden sættes i antikoagulationsbehandling på de kliniske symptomer indtil hun er diagnostisk afklaret.

Behandling af akut dyb venøs trombose:
Såfremt ultralydsundersøgelsen og i sjældne tilfælde flebografi bekræfter den dybe venetrombose, iværksættes terapeutisk behandling med lavmolekylært Heparin (LMWH) subkutant 1-2 daglig, 100 Anti-Xa enheder/kg, 2 gange dagligt (se dette).
Patienten må mobiliseres fra start i det omfang, det er muligt for smerter.
Kompressionsstrømpe.

Blodprøver før behandlingens start:
Se udredning.
 

Behandlingskontrol:

Behandlingsvarighed:

Behandlingen fortsætter indtil fødslen. Der fortsættes i mindst 6 uger efter fødslen og altid op til 3 måneder efter dyb venethrombose.

Kontrol i graviditeten:
Ultralydsskanning mhp. tilvækst i uge 30 og 35.

Fødsel:

Efter fødslen:
Terapeutisk LMWH/Heparin-behandling genoptages 6-8 timer efter fødslen, afhængig af hvornår sidste dosis er givet.
Behandlingen genoptages kun ved tilladelig blødning.
LMWH/Heparin-behandling fortsættes minimum 5 døgn og indtil INR er over 2,0 ved 2 på hinanden følgende målinger.
Marevan startes 12-24 timer efter fødslen.
Antifosfolipidantistoffer (lupus antikoagulans og antikardiolipinantistoffer) undersøges 3 måneder post partum 2 gange med mindst 6 ugers interval. Se senere.

Amning:
Amning er tilladt både under Fragmin- (og under anden LMWH-behandling) og under Marevanbehandling.

Rådgivning:
Patienten informeres om tromboseprofylakse i tilfælde af graviditet og operativt indgreb i fremtiden.

Akut lungeemboli (LE)
Alvorlig og potentiel dødelig følgetilstand til DVT i bækken eller underekstremiteter.

Symptomer:
Pludselig opstået brystsmerter og åndenød. Evt. cyanose, dårlig AT/præchokeret/chokeret.

Diagnostik:

(PS: Stråleeksposition <50.000 µGy har ikke vist fosterskader).

Behandling:

Altid konference med kardiologisk afdeling mhp. diagnose og behandling.
I komplicerede tilfælde skal patienten konfereres med hæmatologisk og evt. thoraxkirurgisk afdeling.

Behandlingsvarighed:
Der behandles i mindst 6 måneder og under alle omstændigheder til 6 måneder efter fødslen.
Der konfereres med Medicinsk Hæmatologisk afdeling om behandlingsvarighed.

Kontrol i graviditeten:

Fødsel:
Af hensyn til styring og kontrol af AK-behandling i forbindelse med fødsel er der indikation for afslutning af graviditeten efter 38 uger. Stile mod vaginal forløsning med mindre andet indicerer sectio.
Fra 36. uge skiftes evt. Marevanbehandling over til subkutan LMWH-behandling. Ved begyndende veer eller 24 timer før p.p.med./elektivt sectio skiftes til Fragmin s.c. 5000 IE x 1 daglig.
Såfremt kvinder går i fødsel under Marevanbehandling, må der gøres sectio. Barnet skal have K-vitamin som injektion.
INR-niveau inden sectio: Der konfereres med hæmatolog og anæstesiolog.

Efter fødslen:
Terapeutisk LMWH-behandling i vanlig dosis startes 6-8 timer post partum, forudsat tilladelig blødning og fortsættes til Marevanbehandling er i niveau. Marevanbehandling startes dagen efter fødslen (se særskilt instruks).
LMWH/heparinbehandling fortsættes minimum 5 døgn og indtil INR er >2,0 ved 2 på hinanden følgende målinger.

Amning:
Amning er tilladt både under Fragmin- (og under anden LMWH-behandling) og under Marevanbehandling.

Rådgivning:
Patienten informeres om tromboseprofylakse i tilfælde af graviditet og operativt indgreb i fremtiden.

 

Skift fra peroral AK-behandling til LMWH-behandling når graviditeten konstateres.
Det vil sige: LMWH 100 IE/kilo x 2 daglig.
Efter fødsel omstilles til Marevan – se under Marevan.

Undtagelse:

Fødsel:
Vaginal fødsel om muligt.
Pause med LMWH under fødsel.
Ved partus provocatus medicamentalis gives sidste dosis 12 timer før start på p.p.med.
Ved planlagt sectio gives sidste dosis 24 timer før operation.

Efter fødsel:
LMWH-behandling genoptages 6-8 timer efter fødsel ved tilladelig blødning.
Peroral AK-behandling genoptages 12-24 timer post partum og indstilles på samme INR-niveau som før graviditeten.
LMWH opretholdes i minimum 5 døgn og til INR har været i niveau i 2 på hinanden målinger.

4. Profylaktisk antikoagulationsbehandling af obstetriske patienter

Indikation:

Tidspunkt for start af profylaktisk behandling:

Der gives LMWH i lavdosis, dvs.
Inj. Fragmin 5000 IE s.c. 1 gang daglig eller
Inj. Klexane 40 mg s.c. 1 gang daglig eller
Innohep 4500 IE s.c. 1 gang daglig

I alle situationer tilrådes kompressionsstrømper.

Kvinder der før fødslen er i antikoagulationsbehandling:

Profylaktisk kompressionsstrømpe
Heterozygot F V Leiden eller F II
Protein S-mangel
I begge tilfælde +/- familiær DVT.
I øvrigt ingen umiddelbar profylakse men vurdering af evt. tillægsrisici.

Kontrol af behandling:

Kontrol i graviditeten:

Fødsel:

Det er ikke nødvendigt med kontrol af koagulationsparametre i forbindelse med fødsel.

Epiduralblokade:
Ved profylaktisk behandling med LMWH skal der være mindst 12 timers interval mellem sidste profylaktiske dosis LMWH og spinal/epiduralblokade.
Der konfereres med anæstesiologisk afdeling.

Puerperium:

Amning:
Tilladt.

Erhvervet AT-mangel:
Erhvervet AT-mangel forekommer ved en række sygdomme, f.eks. akutte infektioner med sepsis, leversygdomme, cancer, evt. som et midlertidigt fænomen.

Behandlingsindikationer:

Dosisberegning:
(100 ÷ AT-aktivitet i %) x legemsvægt (kg).

Der stiles i akutte situationer mod et konstant AT-niveau min. 0,80 (= 80 %), mål 0,80 – 1,20.
Generelt påregnes AT-aktivitetsstigning med 1 – 1½ % ved dosering 1 IE/kg legemsvægt.

Præparatvalg:
AT-koncentrat (Atenativ® findes i pakningsstørrelse 500 IE, 1000 IE og 1500 IE)

Friskfrosset plasma (FFP) indeholder pr. definition 1 IE AT/ml.

Behandlingskontrol:
I akutte situationer med forventet stort forbrug af AT tilrådes kontrol af AT-aktivitet i blodet hver 12. time, evt. hver 6. time, de første 48 timer, herefter x 1/døgn til hver 2. døgn, så længe AT-behandling opretholdes.

Retningslinier:
(Specielt for patienter med medfødt AT-mangel).
De anførte principper anvendes uafhængigt af kendskab til subklassifikation med overanførte typeangivelser.

6. Kvinder med artificielle hjerteklapper
Kvinder i peroral antikoagulationsbehandling med marevan skal vedholde dette trods konceptionsønske, idet langvarig Heparinbehandling medfører risiko for osteoporose, og da Heparin ikke er så effektivt som peroral antikoagulation.
 

Den antitrombotiske behandling planlægges i samarbejde med Kardiologisk afdeling, både i graviditeten, under fødslen og i puerperiet.
 

7. Lavmolekylære hepariner (LMWH)

Lavmolekylært Heparin (LMWH) og standard-Heparin (ufraktioneret Heparin, UFH) er hos operationspatienter ekvipotente mht. tromboseprofylakse. Ved visse ortopædkirurgiske indgreb synes LMWH dog mere potent. I flere randomiserede studier er subkutant LMWH fundet lige så effektivt som i.v.-Heparin behandling af DVT i terapeutiske doser. Under graviditet kan behandlingen monitoreres med plasma-anti-Xa. (Terapeutisk niveau: >0,5 - >1,2 anti-Xa IE/ml 4 timer efter sidste injektion).
Som tromboseprofylakse er lavdosis LMWH-behandling indiceret hos gravide, men monitorering ikke påkrævet.
Kan anvendes til patienter med Heparinallergi og Heparininduceret thrombocytopeni.
Krydsallergi kan forekomme.

Fordele ved LMWH som tromboseprofylakse (lavdosis):

Præparater:
Præparaterne Fragmin, Klexane og Innohep skønnes lige effektive og lige potente.

Bivirkninger:

Kontraindikationer:

Amning:
Erfaring savnes. LMWH nedbrydes formentlig i barnets mavetarmkanal. Der er ikke beskrevet bivirkninger hos ammede børn.

Farmakokinetik:
Efter subkutan injektion opnås plasmakoncentrationsmaksimum efter 3-4 timer og en terminal halveringstid på 2-4 timer.
Biologisk aktivt LMWH adsorberes til endotelcelleoverflader og profylaktisk effekt opnås ved dosering 1 gang pr. døgn.

Dosering Fragmin:

Innohep:

Klexane:

Tilskud af calcium og vitaminer under Heparinbehandling:
Pga. risiko for osteoporose under langvarig Heparinbehandling tilrådes patienten at tage 1 vitaminpille dagligt (D-vitamin 400 IU), og at tage tilskud af kalk: Tabl. Calcium 500 mg 2 gange dagligt.
 

Antidot:
Protaminsulfat. 1 mg Protaminsulfat ophæver virkningen af 100 IE LMWH.
Dosering er dog meget vanskelig bl.a. pga. LMWH’s lange biologiske virkningstid.
NB: Overdosering af Protaminsulfat kan frembringe blødning.

Interaktioner:
Samtidig indgift af farmaka med virkning på hæmostasen f.eks. Acetylsalicylsyre, vitamin K-antagonister og Dextron kan forstærke den antikoagulerende virkning.
Under profylaktisk LMWH behandling er lavdosis Acetylsalicylsyre (75 – 150 mg) ikke kontraindiceret.
 

Indikationer:
Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Kan anvendes hos obstetriske patienter, når antikoagulationsbehandling er indiceret efter 12. og indtil 36. graviditetsuge, samt efter fødslen. Marevan er det eneste perorale antikoagulans, der ikke er kontraindiceret ved amning.

Kontraindikationer:

Dosering:
Vedligeholdelsesbehandling:
Målet er at opnå et godt skøn over vedligeholdelsesdosis, som kan variere betydeligt
(1 – 20 mg/dag). Målet er ikke hurtigst muligt at opnå INR over 2.
Mål: INR 2,0. Terapeutisk interval 2,0 – 3,0.
Heparin/LMWH-behandlingen fortsættes i minimum 5 døgn til INR er i terapeutisk niveau 2 på hinanden følgende målinger.
 

Tabel 1: Eksempel på anvendelse: Behandlingen indledes altid med 2 tabletter Warfarin dgl. (=5 mg).
Dag 5 måles første INR 2,6. Af punkt 3 fremgår, at patienten fra dag 5 skal fortsætte med 1 tablet dgl.
Dag 8 måles anden INR 2,5. Af punkt 4 fremgår, at patienten herefter skal fortsætte med 7 tabletter pr. uge og at næste INR-kontrol skal foretages dag 15 (11).

Maksimal effekt af Marevan (Warfarin) indtræffer efter 36 – 72 timer.
Plasmahalveringstiden er 1-2 døgn.
Ny steady-state efter dosisændring vil være indtrådt efter ca. 7 døgn.

Kontrol af behandling:
Indtil Marevanbehandlingen er i stabilt niveau måles INR efter skema. Når INR er i terapeutisk niveau og Marevan er indstillet på vedligeholdelsesdosis fortsættes kontrol hos egen læge. Egen læge skal have tilsendt kopi af antikoagulationsskemaet.

Bivirkninger:

Interaktioner:
Der er risiko for alvorlige og klinisk betydningsfulde lægemiddelinteraktioner. Der henvises til Lægemiddelkataloget.
Patienten bør informeres om dette.

Antidot:
Fytomenadion 2-20 mg langsomt intravenøst.
Ved intravenøs injektion bør der ikke gives over 20 mg til en voksen og ikke over 40 mg i alt.

Rådgivning af patienter i peroral antikoagulationsbehandling vedr. graviditet:
Perorale antikoagulatia passerer placenta. Embryopati er beskrevet (25 % i 1. trimester). Risiko for blødning hos fosteret. Perorale antikoagulatia bør derfor kun på særlig indikation anvendes under graviditet og aldrig i 1. trimester. Pga. osteoporoserisiko bør patienter i peroral antikoagulationsbehandling rådgives om planlægning af graviditet, men først i tilfælde af bekræftet graviditet omstilles til Heparin/LMWH-behandling.

Fødsel hos patient i behandling med peroral antikoagulans:
Der skiftes til LMWH 2-3 uger før fødsel og ikke senere end 36 uger. Hvis fødslen går i gang hos en kvinde i fuld peroral antikoagulationsbehandling, bør forløsning ved sectio overvejes af hensyn til risiko for intrakraniel blødning hos barnet. Barnet skal have K-vitamin injektion.


9. (Antifosfolipidsyndrom)

Antifosfolipidsyndrom – Antitrombotisk behandling og profylakse – Se PRI dokument
 

Diagnosekoder:

DO22            Phlebitis

DO223           Dyb venetrombose (graviditet)

DO871           Dyb venetrombose (puerperiet)

DO882D         Lungeemboli

DD686 CAntitrombombin III-mangel

DR/68 BAntifosfolipidsyndrom

Referencer

Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 627S-44S.

Salonen RH, Lichtenstein P, Bellocco R, Petersson G, Cnattingius S. Increased risks of circulator diseases in late pregnancy and puerperium. Epidemiology 2001; 12: 456-60.

Greer I, Hunt BJ. Low molecular weight heparin in pregnancy: current issues. Br J Haematol 2005; 128: 593-601.

Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106: 401-7.

Casele HL, Laifer SA, Woelkers DA, Venkataramanan R. Changes in the pharmacokinetics of the low-molecular-weight heparin enoxaparin sodium during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 1113-7.

Sephton V, Farquharson RG, Topping J, Quenby SM, Cowan C, Back DJ, Toh CH. A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 101: 1307-11.