Kronisk myeloid leukæmi (CML)

Primær udredning

Den kroniske fase

Initial behandling

Alment påvirkede patienter

Alment upåvirkede patienter

Imatinib-behandling

Dosis

Interaktioner

Bivirkninger

Vurdering af behandlingsrespons

Definitioner

Forløb og rekommandationer

Opsamling af autologe stamceller og autolog stamcellestøtte

Kontrol under behandling

Svigt og suboptimal respons

Den accelererede fase

Kriterier for accelerationsfase

Diagnostisk udredning

Behandling

Blastkrise

Kriterier for blastkrise

Undersøgelser

Behandling

Litteratur

Primær udredning

Sygdommen er klinisk ret markant og diagnosen let stillet ved mikroskopi af blodet. Dog bemærkes at næsten halvdelen af nye tilfælde opdages ”tilfældigt”.

Udredning af CML indbefatter:

• • Almen klinisk undersøgelse, herunder vurdering af almentilstand og komorbide tilstande

• • Palpation af milt med anførelse af forstørrelse som ”cm under venstre kurvatur”

• • Morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv inkl. differentialtælling

• • Cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv (standard metafaseteknik obligatorisk, FISH kun ved kryptiske forandringer)

• • Kvantitativ molekylærbiologisk undersøgelse af blod og marv (RQ-PCR)

Efter primær udredning rubriceres patienten som værende i ”kronisk”, ”accelereret” eller ”blastisk” fase (se nedenfor).

Se evt. European LeukemiaNet.

Den kroniske fase

Den medicinske behandling er baseret på imatinib (Glivec®) , nilotinib (Tasigna®) eller dasatinib (Sprycel®) som primær behandling. Se SST baggrundsnotat CML link

Behandlingsmålet er et komplet respons ved cytogenetisk analyse, kombineret med et stabilt lavt niveau af BCR/ABL-fusionstranskript i perifert blod (International skalaværdi <0,1%, se senere).

Initial behandling

Alment påvirkede patienter

1. 1. I tilfælde af viskositetsforstyrrelser (leukostase) indlægges patienten til hydrering og akut cytoreduktion. Leukaferese er kun sjældent nødvendig

2. 2. Allopurinol: Dosis 300 mg per os/24 timer, evt. 300 mg per os/12 timer. Samtidig skal der sikres adækvat hydrering af patienten.

3. 3. Hydroxyurea: Initialdosis 50 mg/kg/24 timer (500 mg kapsler)

4. 4. Når diagnosen inkl. sygdomsfasen ”kronisk fase” er bekræftet, indledes behandling med imatinib 400 mg, dasatinib 100 mg x 1 eller nilotinib 300 mg x 2 per os/24 timer

Behandling

Der henvises til RADS – CML Baggrundsnotat.

Vurdering af behandlingsrespons

Definitioner

• • Komplet hæmatologisk respons (CHR): Normalisering af hæmoglobin, leukocyttal, trombocyttal, differentialtælling og miltstørrelse

• • Cytogenetisk respons:

  • • Major response (hhv. CCgR: 0% Ph. positiv og PCgR: 1-34% Ph. positive metafaser)

  • • Minor response (MinCgR) (35-90% Ph. positive metafaser)

  • • No response (NCgR)(>90% Ph. positive metafaser)

• • Molekylær remission: Revers kvantitativ (RQ) PCR for fusionstranskriptet BCR/ABL udtrykkes som mængden af RNA-transkript, normaliseret i forhold til en veldefineret ekstern standard. Der er internationale bestræbelser for at tilvejebringe en fælles standard (IS), men et sådant materiale er p.t. ikke til rådighed. Er niveau på < 1/1000 af tgennemsnitligt debutniveau betegnes som et ”major molecular response” (MMolR) og er med en overordentlig lille progressionsrisiko.

Forløb og rekommandationer

Komplet hæmatologisk remission indtræder efter 1-2 måneders behandling.

Cytogenetisk og molekylærbiologisk remission indtræder gradvist under de første 18 måneders behandling.

I henhold til publicerede rekommandationer klassificeres behandlingsrespons efter størrelse og tidspunkt fra diagnosen som:

1. 1. Optimalt

2. 2. Suboptimalt

3. 3. Svigt (imatinibbehandling vil ikke medføre favorabel langtidsprognose, og andre behandlinger vil potentielt kunne medføre bedre resultater)

En række forskellige forhold opfattes desuden som ”advarsler”, som ikke i sig selv giver anledning til ændret behandlingsstrategi men nok skærpet opmærksomhed. I skematisk form er anbefalingerne som følger:

*Mutationer i ABL-gen rubriceres som aggressive, hvis de opstår i p-loop eller som T315I.

**ACA = additional chromosomal abrations.

*** Kræver speciel FISH-undersøgelse. Næppe indiceret i alle tilfælde.

Kontrol under behandling

Patienten kontrolleres hver 2. uge de første 6 uger med standard toksicitetsvurdering:

• • Almentilstand og bivirkninger

• • Der bør være speciel opmærksomhed overfor symptomer på hjerteinsufficiens

• • Vægt og blodtryk (væskeretention)

• • Hæmatologiske kvantiteter, leukocytfraktioner

• • P-ALAT, P-basisk fosfatase, P-bilirubin

• • P-kreatinin

Efter 6 uger reduceres kontrollen til 4-6 ugers interval, senere 3 måneders interval.

RQ-PCR på perifert blod kontrolleres vedvarende med 3 måneders interval. Stigning i transkriptniveau med mere end faktor 3 (konfirmeret), der ikke skyldes dårlig compliance, motiverer knoglemarvsundersøgelse og specialundersøgelse for imatinib-resistens (ABL-sekventering).

Knoglemarv med fuld cytogenetisk og mokekylær undersøgelse udføres efter 6 måneders behandling.

Herefter i hovedtræk som følger:

• • Ved manglende komplet cytogenetisk remission (20-25% af patienterne) med 3 måneders interval indtil definitiv behandlingsstrategi er valgt)

• • Ved komplet cytogenetisk remission, men ikke MMolR med ca. 1års interval

• • Ved stigning i RQ-PCR med mere end faktor 3 (konfirmeret)

• • Patienter med MMolR skal ikke have foretaget knoglemarvsundersøgelse

Svigt og suboptimal respons

Ved tegn på svigt og suboptimalt respons vurderes først, om der er opstået avanceret sygdom (se nedenfor) eller ABL-mutationer.

Den accelererede fase

Overgang i accelereret fase må mistænkes, hvis patienten har mistet CHR. Mistanken motiverer knoglemarvsundersøgelse. CML kan debutere i accelereret fase.

Kriterier for accelerationsfase

Ét af følgende: (M. D. Anderson-kriterier)

1. 1. Antallet af blaster i blodet eller i marven overstiger 15% men ikke 30%

2. 2. Antallet af blaster og promyelocytter overstiger 30%

3. 3. Antallet af basofile i blodet overstiger 20%

4. 4. Trombocytopeni < 100 mia/l

5. 5. Der fremkommer mere komplekse kromosomforandringer (ACA = Additional Chromosomal Aberrations). (NB! Isoleret cytogenetisk progression har en væsentlig bedre prognose end ”klinisk” acceleration)

*WHO anvender i stedet for 15%/30% grænserne 10%/20%. Der er dog mere publiceret erfaring med de anførte grænser. WHO har som yderligere kriterium ”progression under behandling”, men der er ikke grund til at ligestille tyrosinkinaseinhibitor-resistens med acceleration.

Diagnostisk udredning

Som primær udredning, specielt inkl. immunfænotype.

Behandling

Afhænger af patientens alder og almentilstand samt sygdomsprogressionshastighed.

Yngre patienter i god almentilstand vurderes mhp. allogen stamcelletransplantation (konventionel eller mini-transplantation).

Forudsætningen herfor er opnåelse af 2. kroniske fase. Dette søges opnået.

Blastkrise

I slutstadiet af CML udvikles blastkrise, som oftest er præget af svær hypermetabolisme, (knogle)smerter, knoglemarvsinsufficiens, splenomegali og kemoterapi-resistens. CML kan dog debutere i blastkrise.

Kriterier for blastkrise

Ét af følgende:

1. 1. Antallet af myeloblaster i blod eller marv overstiger 30%*

2. 2. Antallet af myeloblastblaster + promyelocytter overstiger 50%

3. 3. Forekomst af ekstramedullær blastisk klorom

4. 4. Forekomst af en signifikant lymfoblastpopulation (ingen %-krav)

* WHO-kriterier: 20% (se ovenfor)

Undersøgelser

Undersøgelsesprogram som under den accelererede fase.

Behandling

Behandlingen af patienter i blastkrise retter sig efter blastcellernes immunfænotype og efter patientens alder og almentilstand.

• • Myeloid blastkrise: Behandles efter samme retningslinier som accelerationsfase

• • Lymfoblastær krise: Behandles som ALL, modificeret efter alder, almentilstand og donortilgængelighed. Imatinib/tyrosinkinaseinhibitor anvendes adjuverende, dog afhængig af molekylærbiologiske specialundersøgelser (sekventering) og tidligere eksposition. Vælges imatinib er dosis 600 mg/24 timer.

Litteratur

1.         Branford, S., et al., Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood, 2004. 104(9): p. 2926-32.

2.         Branford, S., et al., Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood, 2003. 102(1): p. 276-83.

3.         Hochhaus, A., Cytogenetic and molecular mechanisms of resistance to imatinib. Semin Hematol, 2003. 40(2 Suppl 2): p. 69-79.

4.         Hughes, T.P., et al., Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003. 349(15): p. 1423-32.

5.         Muller, M.C., et al., Dynamics of BCR-ABL mRNA expression in first-line therapy of chronic myelogenous leukemia patients with imatinib or interferon alpha/ara-C. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2392-400.

6.         O'Brien, S.G., et al., Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003. 348(11): p. 994-1004.

7.         Paschka, P., et al., Molecular monitoring of response to imatinib (Glivec) in CML patients pretreated with interferon alpha. Low levels of residual disease are associated with continuous remission. Leukemia, 2003. 17(9): p. 1687-94.

8.         Sawyers, C.L., et al., Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood, 2002. 99(10): p. 3530-9.

9.         Talpaz, M., et al., Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study. Blood, 2002. 99(6): p. 1928-37.

10.       Baccarani, M., et al., Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemianet. Blood, 2006: p. blood-2006-02-005686.

11.       Berman, E., et al., Altered bone and mineral metabolism in patients receiving imatinib mesylate. N Engl J Med, 2006. 354(19): p. 2006-13.

12.       Kerkela, R., et al., Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med, 2006. 12(8): p. 908-16.

13.       Druker, B.J., et al., Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med, 2006. 355(23): p. 2408-17.

14.       Kantarjian, H., et al., Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med, 2006. 354(24): p. 2542-51.

15.       Talpaz, M., et al., Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med, 2006. 354(24): p. 2531-41.