Behandling af vicerale smerter

Formål1

Beskrivelse1

Karakteristika af viscerale smerter1

Måling af smerter2

Beskrivelse af smerter det sidste døgn2

Gennemsnitlig smerteintensitet:2

Værste/kraftigste smerte dette døgn:2

Overordnede behandlingsprincipper2

Specifikke præparater - svage analgetika3

Acetylsalicylsyre3

NSAID3

NSAID bivirkninger3

Paracetamol4

Opioider4

Specielle forhold ved opioider4

Parenteral opioid indgift4

Specifikke bivirkninger til opioider5

Antidepressiva5

Ion-kanal hæmmere (anticonvulsiva)5

Spasmolytica5

Anden adjuverende behandling6

Dokumentation, behandlingsplan og opfølgning6

Referencer6

Formål

At give vejledning i diagnostik og behandling af kroniske viscerale smerter.

Beskrivelse

Karakteristika af viscerale smerter

Smerter fra strukturer i mavetarmkanalen kan være vanskelige at diagnosticere grundet det viscerale smertesystems komplekse opbygning. Således kan meddelte smerter til somatiske strukturer, spredning af den abnorme sensitivitet til raske organer og forandringer i centralnervesystemet ændre den ”karakteriske” smerteudbredning samt følsomheden for analgetika. Eksempelvis kan man ved peptisk ulcus med karakteristiske epigastrielle smerter i stedet have symptomer i brystet eller i fossa iliaca samt øget følsomhed for normale stimuli (fæces, luft) i colon. For en overskuelig oversigt over emnet henvises til (1). Smerterne kan inddeles i akutte og kroniske ± spasmer, men kan også klassificeres som nociceptive (med organisk grundlag) og idiopatiske (uden organisk grundlag som fx colon irritabile). Nogle patienter har neurogene smerter efter fx brokoperation og ved kronisk pancreatitis. Andre sygdomme er karakteriseret ved akutte recidiverende smerter, som fx galdestensanfald, hvor der kan være spasmer af de glatte muskler i fraførende galdeveje. Endelig opdeles smerte ofte i ikke-maligne og maligne smerter. Der er oftest overlapning mellem de forskellige inddelinger, men de kan bruges som retningslinjer (og kun dette) til at vælge den mest effektive behandling, som foreslået i nedenstående skema.

Måling af smerter

Viscerale smerter er pga. ovenstående karakteristik vanskeligere at vurdere end somatiske smerter. Oftest vil man forsøge at vurdere smertens intensitet, men ved mange patienter er ubehaget og nedsættelsen af de kognitive funktioner (ved kronisk smerte) af større betydning. Ved mange patienter er smerterne postprandiale eller kolikagtige, og det kan derfor være svært at angive intensiteten på konsultationstidspunktet. Normalt kan man dog få en vurdering af smerteintensitet og udbredning ved anamnesen, men ved kroniske smerter anbefales, at man anvender en skala eller en smertedagbog, hvor smerternes intensitet vurderes dagligt på en visuel analog skala (VAS), som i nedenstående:

Beskrivelse af smerter det sidste døgn

Gennemsnitlig smerteintensitet:

Værste/kraftigste smerte dette døgn:

Ved patienter, hvor der er mange psykologiske/sociale problemstillinger, kan anbefales, at man også anvender en bedømmelse af livskvalitet, kognitive og ADL funktioner med specifikke evalueringsskemaer herfor. Her må anbefales, at man anvender instrumenter, som er valideret til den specifikke patientkategori, og der findes sådanne for brystsmerter, funktionelle og inflammatoriske tarmsygdomme, kronisk pancreatitis m.v. – men der henvises til speciallitteraturen.

Overordnede behandlingsprincipper

Behandlingen af smerte følger WHO’s retningslinier for smertebehandling generelt, hvor trin 1 er ikke-opioider ± adjuvans (som fx spasmolytika eller benzodiazepin), trin 2 er svage opioider ± ikke-opioid ± adjuvans og trin 3 er stærke opioider ± ikke-opioid ± adjuvans. Ofte vil man dog starte højt på trappen ved kraftige smerter. Man kan næsten aldrig behandle til smertefrihed, men man kan måske reducere smerteintensiteten til 50%, hvorefter patienten kan mobiliseres og komme tilbage på jobbet osv., hvilket i sig selv vil føre til færre smerter. Normalt inddeles den analgetiske behandling i:

1. 1. Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler inkl. acetylsalicylsyre og paracetamol

2. 2. Opioider

3. 3. Antidepressiva

4. 4. Ion-kanal hæmmere (antikonvulsiva)

5. 5. Spasmolytika

6. 6. Anden adjuverende behandling (antipsykotika, benzodiazepiner osv.)

7. 7. Eksperimentelle

Ved nogle sygdomme som fx. cancersmerter virker opioider ofte (men bestemt ikke altid) bedst, ved andre sygdomme, som neurogene og funktionelle smerter, er tricykliske antidepressiva at foretrække. Hos patienter med sygdomme i mavetarmkanalen og potentiel malabsorption kan plasterbehandling være at foretrække. Plaster kan også bruges ved ikke-maligne smerter, hvor lægemidler som lav-dosis buprenorfin, er i handelen. Kombinationsbehandling med non-opioid og svagt opioid, som paracetamol og kodein, vides at fordoble den analgetiske effekt. Det skal dog anføres at evidensen for smertebehandling overvejende er baseret på undersøgelser af patienter med somatiske smerter. Viscerale smerter er anderledes ud fra en neurofysiologisk og mekanistisk synsvinkel, og det meste af vores viden er derfor baseret på empiri (1). Det er desuden umuligt at give konkrete retningslinjer for smertebehandlingen, da den enkelte patient ofte har en blanding af forskellige smertetyper. I det følgende gives en overordnet rekommandation for de enkelte grupper af analgetika, specielt når de anvendes til at behandle patienter med smerter i mavetarmkanalen. For en mere detaljeret oversigt over analgetika henvises til (2). Ved leversygdomme med shuntning af blodet og en lille restkapacitet af hepatocytter, er der stor forskel på virkningen af de enkelte præparater som skal tages i betragtning. Der henvises til www.medicin.dk eller større opslagsværker.

Specifikke præparater - svage analgetika

Acetylsalicylsyre

Præparatet har udmærket analgetisk og antiinflammatorisk effekt men pga. irreversibel hæmning på COX enzymerne er de gastrointestinale (GI) bivirkninger betydelige og præparatet bør kun sjældent anvendes.

NSAID

Er indiceret ved akutte smertetilstande, hvor der samtidig er inflammation som ved nyresten, hvor præparaterne kan gives som suppositorier eller intravenøst. I klinikken er det største problem at patienterne får det i håndkøb eller ved egen læge for smertetilstande fra bevægeapparatet. Nogle præparater er overvejende selektive på COX-2 enzymerne (de inducerbare som udtrykkes ved inflammation og vasodilatation), og der er derfor ikke helt samme bivirkningsprofil af de enkelte præparater. Ved de uspecifikke NSAIDs er der formentlig færrest GI bivirkninger ved ibuprofen og færrest kardiale bivirkninger ved naproxen. Pga. GI bivirkningerne bør de kun anvendes kortvarigt (uger) og undgås ved risikopatienter (se nedenstående). Ved længerevarende behandling (som sjældent er indiceret), bør præparat med virkning på COX-2 systemet vælges, alternativt (oftest billigst) anvendes et nonselektiv NSAID suppleret med en protonpumpehæmmer. Bedst er det at skifte til paracetamol evt. suppleret med et svagt opioid som kodein eller tramadol.

NSAID bivirkninger

Det overvejende problem ved NSAID er gastrointestinale bivirkninger. Generelt giver gruppen efter 3 måneders behandling endoskopisk påviste erosioner/ulcus hos 30% af patienterne, hvoraf 2-4% har kliniske symptomer. Risikoen for komplikationer til ulcus øges samtidigt x 4. Ulcusrisikoen er størst ved patienter med følgende: 1) alder > 75 år; 2) dyspepsi og tidligere ulcus/GI blødning; 3) Helicobakter pylori infektion; 4) AK- og steroidbehandling; 5) hjertesygdom (og anden kronisk sygdom); 6) rygere og 7) samtidigt alkoholmisbrug. Endelig har kvinder større risiko for komplikationer. Lavdosis (75 mg) acetylsalicylsyre øger også risikoen for gastrointestinale (GI) blødninger (op til x 2), men det vurderes at have mindre betydning end den gavnlige effekt på trombocytaggregationen. Virkningen af COX-2 specifikke NSAIDs ophæves, hvis der samtidigt gives acetylsalicylsyre som Hjertemagnyl. De gastrointestinale bivirkninger rammer også tarmen med inflammation og blødning samt strikturer i tyndtarm og colon, og dette kan ikke behandles med protonpumpehæmmere. Selektive COX-2 hæmmere kan måske anvendes. Hyppigheden af disse bivirkninger er ikke så godt undersøgt, men i nogle arbejder manifesteres 40% af bivirkningerne på NSAID behandling i tarmen. NSAID behandling kan også forværre kronisk inflammatoriske tarmsygdomme og give mikroskopisk colitis.

Paracetamol

Paracetamol absorberes fuldstændigt efter oral administration, men ved rektal indgift optages kun 50%. Kan med fordel kombineres med svage opoider som kodein eller tramadol så effekten næsten fordobles, men over længere tid må man forvente en vis tolerance for opioid-effekten. Der er ingen effekt set ved enkeltdoser over 1 g. Normalt er maksimal dosis 4 g dagligt., men hos patienter med alkoholisk leversygdom bør man ikke give mere end 3 g i døgnet pga. risiko for levertoksicitet.

Opioider

Der er betydelig forskel på opioidernes farmakokinetik. Fx omsættes 15% af oxycodon i leveren, og resten er biotilgængeligt som analgetikum. Omsætningen af morfin er mere variabel, og der er mange aktive og inaktive metabolitter, som kan give problemer ved nedsat lever– og nyrefunktion. Nogle af opioiderne har active metabolitter, som fx. morfin (morfin-3-glukoronid) og petidin (norpetidin) som har neurotoksiske bivirkninger. Der er formentlig også forskel i opioidernes virkningsprofil, med en vis præference af receptorerne (oxycodon har muligvis effekt på viscerale kappa-receptorer, ketobemidon og metadon på NMDA receptorer osv.), hvilket måske kan udnyttes i behandlingen. Imidlertid bygger mange af disse forhold på dyreeksperimentelle studier, og der er næsten ingen valide kliniske undersøgelser på visceral smerte.

Ved uacceptable bivirkninger og/eller stor toleransudvikling (høje doser), kan skift til et andet opioid være indiceret (opioidrotation). Man udnytter her forskellen i virkning og bivirkningsprofil mellem de enkelte præparater. Hvis man skifter mellem opioider, skal laveste omregningsfaktor i ækvipotensoversigten (se grønt lægemiddelkatalog eller www.medicin.dk) anvendes. Ved skift mellem langtidsvirkende opioider, kan man ved lavdosispræparater skifte direkte, men ved højdosisniveau anvendes gradvis ”overrulning” over 1 uge, initialt med 50% af det nye og 30-50% af det gamle opioid – og der gives korttidsvirkende som p.n. i overgangsperioden. Nogle opioider som kodein og tramadol er ”prodrugs” og metaboliseres til morfin, men ca. 10 % af den danske befolkning er ”slow metaboliseres” og har derfor kun lille effekt af præparaterne. Stoffer som metadon er vanskelige at styre pga. den lange halveringstid (fra 12-100 timer) med risiko for akkumulation og bør derfor kun anvendes af læger med erfaring i stoffet. Typisk vil man ved opioidnaive personer starte med 2,5 mg x 3 (samt korttidsvirkende opioid p.n.) med dosisøgning hver tredje dag til p.n. forbruget er minimeret. Rotation fra et andet opioid til metadon er en specialistopgave.

Specielle forhold ved opioider

Hos patienter med ventrikelretention, subileus eller tarmresektion med stort stomioutput kan absorptionen af opioiderne være kompromitteret, og man kan med fordel vælge at anvende plasterformuleringer. Dosering er individuel.

Man må også være opmærksom på at patienter, som får store doser opioider, kan have opioidinduceret hyperalgesi, og denne smerte kan i sig selv føre til øget forbrug. Disse patienter har typisk forværring af smerterne trods øgning i dosis og har generel øget smertefølsomhed (fx ved tryk på armen) snarere end de oprindelige smerter. Man må her reducere i dosis eller lave opioidrotation. Opioider giver konstriktion af sphincterregioner som fx. sphincter Oddi og kan give smerter som ved galdesten, men dette er kun sjældent et klinisk problem og kan eventuelt behandles med nitroglycerin eller glukagon. Opioider kan således godt bruges til behandling af galdestenssmerter, selvom man normalt vil anvende rektal eller sublingval NSAID i første omgang.

Afhængighedsproblematikken er meget omdiskuteret. Opioider giver altid fysisk afhængighed, men den psykiske afhængighed er begrænset ved oral/plaster indgift, og det er normalt ikke et klinisk problem. Alle opioider giver tolerance, og optitrering kan være vanskelig. En praktisk håndregel er: ved ikke-maligne smerter at opjustere til bivirkninger, ved maligne smerter at opjustere til tilstrækkelig effekt og behandle bivirkningerne undervejs.

Parenteral opioid indgift

Ved vanskeligt traktable smerter kan opioider gives parenteralt. Subkutan indgift kan gives på venflon eller ”sommerfugl”. Denne administration indebærer ofte en fordel pga. et mere konstant plasmaniveau. Man beregner det samlede døgnforbrug ved opslag, men ved meget høje doser eller mistanke om opioidinduceret hyperalgesi (se ovenfor) reduceres dosis med ca. 30%. Man blander derefter den beregnede døgndosis (oftest baseret på p.n. parenteral dosering det foregående døgn) i 1000 ml glukose der indgives over 24 timer (12-14 drp/min). Ved intravenøs indgift (morfindrop) er der altid takyfylaksi (tilvænning) og dosis må øges successivt med det der er givet ekstra som p.n. det sidste døgn, Ved de patienter, som ikke opnår analgesi trods 3 g i døgnet, skiftes til et andet opioid eller der tilsættes 25-50mg ketamin (oftest efter aftale med smertespecialist)

Specifikke bivirkninger til opioider

Opioiderne kan give mange bivirkninger, hvoraf de gastrointestinale er vigtigst. Opioid-induceret mavetarmdysfunktion er et resultat af ændringer i motilitet (langsom og/eller dyskoordineret), øget væskeabsorption, nedsat væskesekretion og øget sphinctertonus. Ud over forstoppelse som er kendt for de fleste klager over 50% af patienterne over anoreksi, refluks og borborygmi. Desuden kan påvirkning af sphincter give inkomplet evakuation af afføring, og der er eventuelt sekundære komplikationer som pseudo-obstruktion, sterkoral diaré og inkontinens, kvalme og opkast (3). Opioidbivirkninger er derfor en hyppig årsag til mavesmerter og indlæggelse på gastroenterologisk afdeling. Øvrige bivirkninger er bl.a. svedeture, mundtørhed, kløe og mareridt. Kløen og svedtendensen kan behandles med clonidin (0.25 mg x 3) og patienterne skal altid behandles med laxantia, typisk Magnesia 500 mg X 2-3 før sengetid evt. intensiveret jf. obstipationsinstruks. Nyere lægemidler som kombinerer systemiskvirkende opioider med antagonister, der virker i periferien, er kommet på markedet (Relistor, Targin, Movantik). Herved nedsættes de gastrointestinale bivirkninger uden den centrale effekt forringes, og disse stoffer vil sikkert få en plads i fremtidig behandling. Andre opioider som Palexia med effekter som antidepressiva, har også vist sig at give færre bivirkninger på mave-tarmkanalen.

Antidepressiva

Tricykliske antidepressiva har generelt en bedre analgetisk effekt end de nye serotonin og noradrenalin ”reuptake” hæmmere (SSRI og SNRI) brugt til depression, men også flere bivirkninger. Stofferne virker bedst ved kroniske sygdomme med hyperalgesi som ved de funktionelle sygdomme (colon irritabile, funktionel dyspepsi, funktionelle brystsmerter osv.). De tricykliske virker overvejende centralt (bl.a. på smertehæmmende feedback systemer), men der er også perifere effekter. Man anvender lave doser - typisk 10-25 mg amitriptylin eller nortriptylin til natten, idet man kan udnytte den sedative effekt ved specielt amitriptylin ved at give det 1-2 timer før sengetid. Dosis øges langsomt, idet der går 3-4 dage inden effekten indtræder. Man justerer ugentligt indtil der er effekt eller bivirkninger (antikolinerge, kardiovasculære). 10% af befolkningen metaboliserer stofferne dårligt og har udtalte bivirkninger. Der anvendes sjældent mere end fx 50 mg amitriptylin dagligt (25 mg x 2). Der skal tages EKG før behandlingen startes. Man har tidligere anvendt justering af dosis efter plasmakoncentration, men nyere undersøgelser har vist, at det har ringe værdi. Der skal dog være et målbart plasmaniveau for at stofferne virker, men i praksis undlades målingen. Hvis et antidepressiva ikke virker, kan man med fordel skifte til et andet stof i samme gruppe, da de ikke virker ens. Forskellene mellem dem kan også udnyttes i behandlingen, fx nedsætter imipramin tarmmotiliteten og kan anvendes ved patienter, der har colon irritabile med diaré. Stimulering af appetitten kan også anvendes terapeutisk. Hvis man vil forsøge SSRI og SNRI præparater anvendes antidepressiv dosering. Der kan være ”withdrawal” symptomer ved seponering, så det bør foretages gradvist, specielt ved høje doseringer.

Ion-kanal hæmmere (anticonvulsiva)

Disse stoffer anvendes ofte som adjuvans til anden behandling. Pga. bivirkningsprofilen er de mest anvendte gabapentin og pregabalin, hvoraf det sidste har en mere forudsigelig absorption og farmakokinetik. Selvom disse lægemidler er registreret til neuropatiske smerter, kan de også anvendes til andre smertetilstande ”off label”. Bl.a. har pregabalin vist sig virksomt ved colon irritable og kronisk pancreatitis, og stofferne anvendes også ved kroniske somatiske smerter (4). Da bivirkninger aftager over tiden, startes oftest med lav dosis (gabapentin 300 mg x 1 med øgning over uger til 3600 mg (3-4 x dgl); pregabalin 75 mg x 2, optitreret typisk til 150 mg x 2 efter 4 dage og (hvis der endnu ikke er effekt) til 300 mg x 2 efter yderligere 4 dage). Som ved antidepressiva bør seponering ske ved halvering af dosis 1 uge inden behandlingen stoppes.

Spasmolytica

Lægemidler som Duspatalin er spasmolytiske og motilitetsfremmende og virker derfor indirekte mod viscerale smerter. Spasmolytica som hyposcin har effekt ved colon irritabile, men af de præparater der er indregistreret i Danmark findes hyoscin kun som plaster til transportsyge eller som tilsætning til morfin, og den terapeutiske gevinst er sikkert ret marginal.

Anden adjuverende behandling

Mange lægemidler har været anvendt som adjuverende behandling, oftest uden nogen form for evidens, men med klinisk erfaring for effekt. Behandlingen bør forbeholdes læger med specielt erfaring i smertebehandling, men da man kommer ud for at behandle patienter med intraktable smerter i klinikken nævnes de vigtigste kort her. Stofferne bruges typisk sammen med opioider hos patienter, som har utilstrækkelig effekt eller for mange bivirkninger. Disse er bl.a. baklofen som er en GABA-B agonist der gives som 5 mg x 3 stigende over uger til max 25 mg x 3. Bifosfonater bruges ikke til viscerale smerter, men kan bruges til knoglesmerter, hvis patienterne har knoglemetastaser, typisk som pamidronat 90-120 mg i.v. hver 4. Uge. Ketamin, som er en uspecifik NMDA antagonist, har været anvendt i mere end 25 år. Gives fortrinsvis gives parenteralt, f.eks. subkutant gennem kontinuert infusion, hvor der bruges 0,5-1 mg/kg/døgn initialt, optitreret til 2,5 mg/kg/døgn. Man kan tilsætte benzodiazepin som f.eks. Midazolam 0,2-1 mg/time. Benzodiazepiner virker ikke analgetiske i sig selv, men man kan anvende dem kortvarigt til at dæmpe ledsagesymptomer og søvnforstyrrelser (hvor nyere 3’ generations hypnotika dog bør foretrækkes). Mange patienter har effekt af antipsykotika som fx levomepromazinsom (Nozinan), hvor man giver 10-25 mg x 2-5 dagligt med forsigtig initialdosering. Klonidin virker på de centrale smertehæmmende systemer, men pga. bivirkningerne er det bedst at anvende som intratekal behandling. Det samme gælder ziconotid, som er en mulighed ved behandlingsrefraktær kronisk smerte. Kortikosteroider anvendes, hvor man vil hæmme inflammation og ødem, men stofferne har ikke i sig selv analgetisk effekt. Lægemidler, som virker på det serotonerge system er odansetron og granisetron. Disse er primært indregistreret til kvalmebehandling, men har i eksperimentelle undersøgelser været effektive mod viscerale smerter. Endelig har man også set analgetisk effekt af octreotid, men da det skal gives parenteralt, er det en begrænsning.

Ikke-farmakologiske behandlinger omfatter fysioterapi, akupunktur, transkutan nervestimulation, radioterapi og epidural elektrisk stimulering. Flere er vist at virke bedre end placebo ved viscerale smerter uden bivirkninger, men er oftest en specialistopgave.

Dokumentation, behandlingsplan og opfølgning

Det er vigtigt, at man anfører patientens smerteintensitet og funktionsniveau i journalen, nedskriver behandlingsplan, samt at patienten er informeret om principperne samt effektmålet. Typisk bør effekten af behandling vurderes ugentligt, men der er stor forskel i, hvornår effekten af analgetika indsætter, specielt vil man ikke forvente effekt af tricykliske antidepressiva eller gabapentin, før der er gået to uger. Selvom behandling af smerter kan være en specialist opgave, vil de fleste patienter med viscerale smerter skulle behandles i almen praksis, og opfølgning vil skulle gøres ved egen læge. Pga. misbrugspotentialet for opioider vil det være hensigtsmæssigt, at recept på disse analgetika kun udskrives af egen læge, så forbruget kan kontrolleres.

Referencer

1. 1. Drewes AM. Smertefysiologi. Ugeskr Laeger 2006; 168(20):1941-1943.

2. 2. Smerter - baggrund, evidens og behandling. Jensen, TS, Dahl JB, Arendt-Nielsen L, Eds. FADL’S Forlag 2013.

3. 3. Brock C, Olesen SS, Olesen AE, Frøkjær JF, Andersen T, Drewes AM, Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and management. Drugs 2012;72:1847-65.

4. 4. Olesen SS, Juel J, Graversen C, Kolesnikov, Wilder-Smith OHG, Drewes AM. Pharmacological pain management in chronic pancreatitis. World J Gastroenterol 2013;19:7292-301.