Akut lymfoblastær leukæmi
(PRO-B, PRÆ-B, PRO-T, T-ALL)
For B-ALL se instruksen: Burkitt lymfom/Burkitt leukæmi.
Definition
Diagnostik
Inddeling
Prognostiske højrisikofaktorer
Undersøgelser
Blodundersøgelser
Knoglemarvsundersøgelser
Urinundersøgelser
Spinalvæskeundersøgelser
Andre undersøgelser
Oversigt over behandlingsformerne
Behandlingsplan A (patienter < 60 (65) år)
Induktionsbehandling: Se skema!
Understøttende behandling
Behandling af CNS-leukæmi
Strålebehandling af testes og mediastinum
Behandling af Philadelphia-kromosom positiv ALL
Undersøgelser under induktionsbehandlingen
Remissionsbedømmelse
Remissionskriterier:
Konsolideringsbehandling inkl. CNS-profylakse
Reinduktionsbehandling I og II
Vedligeholdelsesbehandling + intensifikation
Relapsbehandling
Kontrol efter afsluttet behandling
Behandlingsplan B (patienter > 60 (65) år)
Definition
Malign klonal blodsygdom, der udgår fra en kommiteret lymfatisk stamcelle i knoglemarven. De maligne celler infiltrerer knoglemarven og i reglen også blodet samt evt. hud, testes og CNS.
Diagnostik
De maligne celler identificeres som lymfoblaster ved immunologisk, morfologisk, cytokemisk og cytogenetisk/molekylærbiologisk undersøgelse.
Inddeling
Leukæmitype | Fænotype | Hyppige cytogenetikfund |
Pro-B-ALL (early B-precursor) | CD19+, CD10-, SmIg-, TdT+ | t(4;11), t(9;22) |
Præ-B-ALL (common ALL) | CD19+, CD20+/-, CD10+, SmIg-, TdT+ | t(9;22),6q-12p-, t(1;19) |
B-ALL (Burkitt type) | CD19+,CD20+, CD10+/-, SmIg+, TdT- | t(8;14),t(2;8),t(8;22)6q- Del 5Ib/TAL |
Pro-T-ALL | cCD3+, CD2-, CD7+/-, TdT+ | 9p- |
T-ALL | cCD3+, CD2+, CD7+, TdT+ | t(11;14), 6q- |
Prognostiske højrisikofaktorer
• t(9;22), t(4;11), andretranslokationer med 11 q23, t(1;19), hypodiploidi (færre end 40 kromosomer)
Undersøgelser
Blodundersøgelser
• B-hæmatologiske kvantiteter
• B-leukocyt-differentialtælling
• B-retikulocytter
• Blodtype og forligelighedsprøve
• P-urat, P-kreatinin, P-kalium
• P-natrium, P-karbamid
• P-kalcium korrigeret, P-albumin
• P-bilirubin, P-ASAT
• P-basisk fosfatase, P-LDH
• Direkte Coomb’s test
• P-koagulationsfaktorer (APTT+PP)
• P-CMV, HIV, EBV-antistof
• Evt. PCR-undersøgelse for Philadelphia-kromosom (Klinisk Immunologisk Afd., Aalborg Sygehus Nord)
• Vævstypebestemmelse (Klinisk Immunologisk Afd., Aalborg Sygehus Nord)
Knoglemarvsundersøgelser
• Morfologisk og flowcytometrisk undersøgelse, evt. FISH (Patologisk Iinstitut)
• Cytogenetisk undersøgelse (Cytogenetisk Laboratorium, Århus Sygehus
Urinundersøgelser
Spinalvæskeundersøgelser
• Cytologi og evt. flowcytometrisk undersøgelse (Patologisk Institut)
• Bakteriologisk undersøgelse (Klinisk Mikrobiologisk Afdeling)
• Celletælling, protein- og glukosebestemmelse (Klinisk Biokemisk Afdeling)
OBS: I forbindelse med den diagnostiske lumbalpunktur gives første intraspinale Methotrexat-injektion som led i CNS-profylaksen, se L-asparaginase.
Andre undersøgelser
• Røntgenundersøgelse af thorax
• Ekg
• Evt. odontologisk undersøgelse
• Evt. UL eller CT-scanning af abdomen
• Evt. UL af testes
• Vævstypebestemmelse af familien: Iværksættes på diagnosetidspunktet ved alle patienter, hvor transplantation evt. senere kan komme på tale. Patienten udfylder familieskema, og vævstypningen bestilles (Klinisk Immunologisk Afdeling, Aalborg Sygehus Nord)
Oversigt over behandlingsformerne
Afdelingen har - baseret på patientens alder og almentilstand - to forskellige behandlingsregimer (A og B) for ALL, se Behandlingsplan A og Behandlingsplan B.
Disse anvendes efter følgende retningslinier:
• Patienter < 60 (65) år: Behandlingsplan A, Remissionsbedømmelse: Induktion, konsolidering I + II, reinduktion I + II, vedligeholdelsesbehandling med intensifikation.
• Patienter > 60 (65) år: Behandlingsplan B, Konsolideringsbehandling incl. CNS-profylakse: Induktion, konsolidering med CHOP/højdosis Methotrexat (LBL-regime), vedligeholdelsesbehandling med intensifikation.
• Patienter < 55 år: Behandlingsplan A (inkl. konsolidering I + II). Ved opnået komplet remission: Henvisning til allogen knoglemarvstransplantation (KMT), såfremt der findes en tilgængelig donor (se i øvrigt DHS-KMT rekommandationer).
• Patienter 55-60 (65) år: Behandlingsplan A, Remissionsbedømmelse, som under standardrisiko.
• Patienter > 60 (65) år: Behandlingsplan B, Konsolideringsbehandling incl. CNS-profylakse.
Behandlingsplan A (patienter < 60 (65) år)
Induktionsbehandling: Se skema!
Behandling med Allopurinol påbegyndes senest i døgnet før induktionsbehandlingens start. Er der højt celletal kan der indskydes en forfase af 5 dages varighed, hvor der startes behandling med Prednison og Cyklofosfamid for at undgå tumorlysesyndrom. Ved højt celletal kan behandling med Fasturtec overvejes.
1. Cyklofosfamid - 1200 mg/m2 i.v. dag 1
2. Vincristin – 1,4 mg/m2 i.v. maks. 2 mg dag 1, 8, 15 og 22. Ved betydende neuropati gives i stedet Vinblastin 10 mg i.v.
3. Daunorubicin – 45 mg/m2 i.v. dag 1-3
4. Prednison – 60 mg/m2 per os dag 1-28 med aftrapning fra dag 21-28
5. Methotrexat – 10 mg/m2 intraspinalt (maks. 15 mg) givet samtidig med diagnostisk lumbalpunktur.
6. L-asparaginase – 5.000 IE/m2 i.v. dag 15-24. Prøvedosis: 1.000 IE intradermalt (Adrenalin parat).
7. Evt. Rituximab – 375 mg/m2 dag 8 + 15 (ved > 20% CD20-positive blaster (præ-B-ALL og pro-B-ALL))
Understøttende behandling
1. Allopurinol – 300 mg per os dagl. i hver behandlingsserie. Dosisøgning og evt. bikarbonattilskud ved svært forhøjet S-urat.
2. PAL-filtrerede blodprodukter
Behandling af CNS-leukæmi
Ved konstateret CNS-leukæmi intensiveres den intraspinale instillationsbehandling til triplebehandlinger med:
1. Methotrexat - 10 mg/m2 (maks. 15 mg) og
2. Cytarabin - 30 mg/m2 (maks. 50 mg) og
3. Metylprednisolon 10 mg/m2 1 x ugtl. i 5 uger
Herefter 3 x i forbindelse med højdosis Methotrexat-konsolideringsserierne og 2 x i forbindelse med højdosis Cytarabin-konsolideringsserierne.
Herefter månedligt op til ½ år efter indtruffet CR i CNS.
Strålebehandling af testes og mediastinum
Ved affektion af testes og/eller mediastinum gives evt. strålebehandling mod de afficerede regioner (konferering med Onkologisk Afdeling).
Behandling af Philadelphia-kromosom positiv ALL
Glivec 600 mg/per os dagl. fra diagnosen er stillet enten cytogenetisk eller molekylærbiologisk. Herefter kontinuerligt gennem konsolidering I og II frem til transplantationstidspunktet. Hos ikke-transplanterede patienter gives det kontinuerligt frem til evt. relaps.
Undersøgelser under induktionsbehandlingen
2-3 x ugentligt måles:
1 x ugentligt måles:
Remissionsbedømmelse
Udføres dag 21-28 (når patienten viser tegn på regeneration).
Jamshidibiopsi: Såfremt knoglemarven findes hypoplastisk, foretages ny marvundersøgelse en uge senere. For patienter med CNS-leukæmi medinddrager remissionsvurderingen undersøgelse af cerebrospinalvæsken.
Knoglemarv og/eller perifert blod MRD-undersøgelse, hvor dette er muligt (flowcytometrisk ved specifik immunfænotype; molekylærbiologisk ved positivitet for fusionstranskriptet ved t(9;22), t(4;11), t(1;19)).
Remissionskriterier:
• < 5% blaster i udstrygningspræparat med normo- eller let hyperplastisk marv
• Fravær af blaster i snitpræparat af knoglemarv
• Immunologisk defineret remission (flowcytometri)
Konsolideringsbehandling inkl. CNS-profylakse
Konsolideringsbehandling begyndes så hurtigt, som patientens almentilstand tillader det efter konstateret remission.
Konsolidering I (3 serier - se skema):
1. Methotrexat intraspinalt 10 mg/m2 (max. 15 mg) dag 1, 11 og 21
2. Evt. Rituximab 375 mg/m2 i.v. (se ovenfor) dag 1, 11 og 21
3. Højdosis-Methotrexat 3 g/m2 i.v. dag 2, 12 og 22
4. L-asparaginase 5000 IE/m2 intramuskulært dag 2, 12 og 22
Konsolidering II (2 serier - se skema):
1. Methotrexat 10 mg/m2 (max. 15 mg) intraspinalt dag 1
2. Evt. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1 (se ovenfor)
3. HD-Cytarabin 2 g/m2 i.v. hver 12. time i 2 dage
Reinduktionsbehandling I og II
Reinduktion I:
1. Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1 + 8 + 15
2. Doxyrubicin - 30 mg/m2 i.v. dag 1 + 8 + 15
3. Dexametason - 10 mg/m2 per os dag 1-15
Reinduktion II:
1. Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1
2. Etoposid 100 mg/m2 i.v. dag 1-5
3. Cytarabin 100 mg/m2 i.v. hver 12. time dag 1-5
4. Dexamethason 10 mg/m2 per os dag 1-6
Vedligeholdelsesbehandling + intensifikation
Gives til alle patienter, som IKKE skal transplanteres.
Behandlingen påbegyndes umiddelbart efter at patienten er regenereret efter sidste reinduktionskur.
1. Mercaptopurin 60 mg/m2 per os dgl. (pause i forbindelse med intensifikation, se kurskema)
2. Methotrexat 20 mg/m2 per os x 1 ugtl.
3. Cyklisk intensifikation med:
• Cyklophosphamid 1000 mg/m2 i.v. dag 1
• Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) dag 1
• Prednison 60 mg/m2 per os dag 1-5
alternerende med:
• Daunorubicin 30 mg/m2 i.v. dag 1
• Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v. dag 1
• Prednison 60 mg/m2 per os dag 1-5
Vedligeholdelsesbehandling tilstræbes givet i alt over 2 år.
Cytostatisk behandling til patienter, der ikke opnår komplet remission efter 1. induktionsbehandling
Hvis der på det normale tidspunkt for for remission (dag 21-28) konstateres et betydeligt behandlingsrespons, men der stadig er > 5 % (< 15%) blaster i knoglemarven og/eller immunologisk mistanke om restsygdom, påbegyndes umiddelbart en ny induktionsbehandling, dog med udeladelse af L-asparaginase. Er der ikke efter denne opnået komplet remission forsøges induktion med nedenstående relapsregimer.
Patienter, der skønnes primært resistente
Findes det indiceret med yderligere cytostatisk kombinationsbehandling kan nedennævnte regimer anvendes (se behandlingsskemaer).
Relapsbehandling
Ved relaps efter mere end 2 år i komplet hæmatologisk remission gives ny induktionsbehandling som på diagnosetidspunktet.
Ved recidiv før dette tidspunkt kan ovennævnte regimer anvendes.
Kontrol efter afsluttet behandling
Det første halve år efter afsluttet behandling kontrolleres patienten månedligt, herefter hver anden måned. Efter 2 års kontrol overgang til ca. 3 måneders interval gennem de næstfølgende 2 år. Herefter hvert halve år. Fra 5 år og næstfølgende 5 år tilbydes patienten kontrol én gang årligt.
Behandlingsplan B (patienter > 60 (65) år)
Induktionsbehandling
Behandling med Allopurinol senest døgnet for induktionsbehandlingens start. Ved forhøjet leukocyttal (> 10 x 109/l) gives forfase med Prednison og Cyklofosfamid (se BFM-kurskema) for at undgå tumorlysesyndrom.
1. Doxyrubicin 50 mg/m2 i.v. d 1, d 14 og d 29 (hvis leukocyt- og/eller trombocyttallet er meget lavt på dag 15, udskydes denne dosis evt. en uge)
2. Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. (max. 2,0 mg) dag 1, dag 7, dag 14, dag 21 og dag 28
3. Prednison 100 mg p.o. dagl. 1. uge, 75 mg dagl. 2. uge, 50 mg dagl. 3. uge, 25 mg dagl. 4. uge, herefter aftrapning til 0 i løbet af de næste 2 uger
4. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 8 og dag 15 ved mere end 20% CD-positive blaster (pro-, præ-B-, B-ALL)
5. Methotrexat 10 mg/m2 (max. 15 mg) intraspinalt som profylakse på diagnosetidspunktet og dag 28 (remissionsvurderingstidspunktet)
Se i øvrigt skema i cytostatikamappen.
Støttebehandling
Blodprodukter og antibiotika anvendes efter behov.
OBS: Blodprodukterne behøver ikke at være PAL-filtrerede.
Behandling af CNS-leukæmi
Udover systemisk behandling som ovenfor anført gives intraspinal triplebehandling, jf. tidligere anførte behandlingsprogram.
Strålebehandling af mediastinum og testes
Se Strålebehandling af testes og mediastinum.
Behandling af Philadelphia-kromosom positiv ALL
Se Behandling af Philadelphia-kromosom positiv ALL.
Remissionsbedømmelse
Se Remissionsbedømmelse.
Konsolideringsbehandling
Ved knoglemarvsregeneration fortsættes med følgende behandling:
Serier af kemoterapi bestående af CHOP kure og intermediærdosis Methotrexat intravenøst samt Methotrexat intraspinalt i henhold til LBL-skema (se dette).
Der gives i alt 4 sådanne serier bestående af:
Uge 2 og 4 i hver serie er behandlingsfrie.
OBS: Af hensyn til bestemmelsen af S-methotrexat påbegyndes behandlingen altid på mandage.
Undersøgelser under konsolideringsbehandlingen
Før hver CHOP-kur og hver Methotrexat-behandling foretages følgende undersøgelser:
• B-Hæmatologiske kvantiteter
• B-Leukocytdifferentialtælling
• S-forligelighedsprøve
• P-kreatinin, P-Na, P-K, P-urat
• P-ASAT, P-bilirubin, P-LDH
• Evt. MRD
Vedligeholdelses- og reinduktionsbehandling
Når pt. er regenereret efter sidste konsolideringsbehandling påbegyndes følgende vedligeholdelsesbehandling, der fortsætter indtil remissionen har varet 2 år. Herefter seponeres den antileukæmiske behandling.
OBS: Hvis patienten samtidig får Apurin reduceres dosis. Husk stor diurese.
I løbet af det første år under vedligeholdelsesbehandlingen gives hver 3. måned CHOP-kure.
Er den kumulerede maksimaldosis for Hydroxyrubicin (Adriamycin) nået, gives i stedet "COP-kure" (CHOP minus Doxorubicin). Purinethol- og Methotrexatbehandlingen seponeres en uge forinden CHOP-kuren og genoptages først ca. 3 uger efter påbegyndt CHOP-kur.
Under vedligeholdelsesbehandlingen gives ikke rutinemæssigt Apurin.
Undersøgelser under vedligeholdelsesbehandlingen
Som Undersøgelser under konsolideringsbehandlingen.
Undersøgelser og kontrol ved ophør af behandling
Efter ophørt behandling kontrolleres patienten ambulant en gang om måneden det første halve år, herefter hveranden måned. Efter 2 års kontrol overgang til 3 måneders interval de næstfølgende 2 år, - herefter hvert halve år.
Undersøgelser ved mistanke om relaps
Som Undersøgelser.
Behandling af relaps
Ved såvel isoleret marvrelaps som ved isoleret CNS-relaps eller kombination heraf påbegyndes ny behandlingsserie analogt med den initiale. Ved testes-relaps eller andet lokaliseret relaps konfereres med Onkologisk Afd. NBG om evt. strålebehandling.
