Azathioprin - optimering af behandling – IBD Problemstilling Definition af begreber Farmakokinetik Standard opstart af thiopurin-behandling Bivirkninger, håndtering Bivirkninger 2: Knoglemarvssuppression Bivirkninger 3: Leverpåvirkning Bivirkninger 4: Pancreatitis: Bivirkninger 5: Artralgier/myalgier: Praktisk måling og tolkning af 6-MeMP, 6-TGN og TPMT Fortolkning Tillægsbehandling med ALLOPURINOL til azathioprin/6-mercaptopurin Referencer ProblemstillingBehandling med thiopuriner (azathioprin=Imurel eller 6-mercaptopurin=Puri-Nethol) benyttes ofte i behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom. Imidlertid har 20-40% af patienterne bivirkninger til behandlingen eller manglende effekt af behandlingen. I disse situationer kan behandlingen forsøges optimeret ved måling af thiopurinmetabolitter, og tolkningen af disse kan guide til valg af dosisøgning eller kombinationsbehandling med allopurinol eller forsøg på bedring af compliance eller valg af anden behandlingsmodalitet. Definition af begreber6-TGN = 6-thioguanin 6-MeMP = 6-methylerede mercaptopuriner TPMT = thiopurinmethyltransferase FarmakokinetikBåde azathioprin og 6-mercaptopurin er pro-drugs, og der dannes i kroppen en hovedsageligt aktiv og adskillige inaktive metabolitter. Der er betydelig interindividuel variation på forholdet mellem inaktive og aktive metabolitter. Azathioprin omdannes in vivo til 6-mercaptopurin, der i flere steps omdannes til 6-thioguanin (6-TGN), der betragtes som den væsentligst aktive metabolit. 6-TGN phosphoryleres og inkorporeres i DNA og herved hæmmes celledelingen. Undervejs i den nævnte metabolisering er der flere divergerende sidegrene til inaktive metabolitter, bl.a. 6-MeMP (methylerede mercaptopuriner). Desværre er der endnu forskellige analysemetoder og analyseenheder, hvorfor svar fra forskellige laboratorier kan variere med en faktor 2. For svar fra ”vores” laboratorium (dvs. Bonkolab, Rigshospitalet, enhed nmol/mmol Hb) vurderes følgende at gælde: • 6-TGN < 200 er associeret med manglende klinisk effekt af behandlingen • 6-TGN > 300 er associeret med øget risiko for knoglemarvssuppression • 6-MeMP > 2300 er associeret med øget risiko for leverpåvirkning
Enzymet TPMT (thiopurinmethyltransferase) indgår i reguleringen af dannelsen af inaktive metabolitter. Enzymets fysiologiske funktion er ukendt. Ved tilstedeværelse af mutationer i TMPT-generne, så dette enzym er ineffektivt, er der risiko for særligt høje niveauer af det aktive 6-TGN og herved øget risiko for svær knoglemarvssupression. Ved lav aktivitetet af TPMT (mutationer) bør man dosere thiopuriner forsigtigt eller undlade thiopurinbehandling (se skema nedenfor). Aktiviteten af TPMT synes dog ikke relateret til andre bivirkninger eller til manglende effekt af thiopurinbehandling. Stoffet allopurinol, traditionelt brugt til profylakse ved arthritis urica, kan benyttes til optimering af thiopurinbehandling. Allopurinol er en xanthinoxidase-hæmmer. Ved endnu ikke fuldt afklarede biokemiske mekanismer kan allopurinol mindske dannelsen af 6-MeMP og øge dannelsen af 6-TGN. Ineffektiv eller bivirkningstruet thiopurinbehandling kan derfor forsøges optimeret ved tillæg af allopurinol. Pga. den betydelige påvirkning af metabolismen skal azathioprin/6-mercaptopurin-dosis altid samtidig reduceres med en faktor 3-4! Standard opstart af thiopurin-behandlingIndikation for thiopurinbehandling inkluderer hyppige steroidkure, steroid-dependens, profylakse ved post-operativ mb. Crohn samt tillæg til biologisk behandling mhp. synergistisk effekt. Samtidig behandling med biologiske lægemidler til unge mænd og til ældre bør nøje overvejes pga. risikoen for hepatosplenisk T-celle-lymfom (unge mænd) og risikoen for infektioner (ældre ptt.) Kontraindikationer for thiopuriner: Stærkt nedsat leverfunktion, alvorlig knoglemarvsinsufficiens, tidligere thiopurin-induceret svær akut pancreatitis. Interaktioner: Allopurinol. I mindre grad warfarin. Forsigtighed ved samtidig brug af andre immunsuppresiva. Opstart af azathiprin (Imurel): Det bør altid måles TPMT-genotype. Supplerende TPMT-fænotype kan måles fx hos ikke-etniske danskere inden behandlingsstart. Obs. hasteforsendelse, hvis fænotype måles. Der opstartes tablet azathioprin en daglig dosering til natten (dosis afhængig af TPMT-status, se skema nedenfor). Dosis kan evt. optrappes over en uge for at mindske gastrointestinale bivirkninger (fx øgning af dosis med 50 mg hver 3. dag til planlagt dosis). ”Imurel-blodprøver” (ALAT, BASP, amylase, Hb, MCV, leucocytter, thrombocytter, albumin) ved start og efter 1, 2, 4, 8 uger, herefter hver 3. måned. Information om bivirkninger og forholdsregler under behandlingen. Opstart af 6-mercaptopurin (Puri-Nethol): Tablet Puri-Nethol (dosis afhængig af TPMT-status, se skema nedenfor), en daglig dosering. Stop azathioprin og påbegynd umiddelbart 6-mercaptopurin. Tabletterne udleveres fra Dagsafsnittet i hele behandlingsperioden. Karakteren af bivirkningerne ved 6-mercaptopurin er overordnet som azathioprin, men nogle bivirkninger er sjældnere forekommende. ”Imurel”-blodprøver som vanligt. Bivirkninger, håndtering Bivirkninger 1: Kvalme, nedsat appetit, diarre, o.lign.: Der kan forsøges skift fra azathioprin til 6-mercaptopurin. Ved uændrede bivirkninger foretages thiopurinmetabolitmåling (efter stabil thiopurindosering i minimum 4 uger). Der kan forsøges skift til kombinationsbehandling med azathioprin og allopurinol, vejledt af thiopurinmetabolit-niveauer. Bivirkninger 2: KnoglemarvssuppressionMarginal nedsat knoglemarvsfunktion, typisk i form af let supprimeret leucocyttal og/eller forhøjet MCV, kan ses som en del af virkningsmekanismen af thiopurinbehandling. Betydeligt nedsat knoglemarvsfunktion, fx lavt eller hastigt faldende neutrofiltal, kan udvikle sig til livstruende pancytopeni. Ses hyppigt initielt i behandlingen, men kan optræde efter langvarig ukompliceret thiopurinbehandling. Håndtering: Reducer eller stop thiopurinbehandling, under fortsat monitorering af hæmatologiske kvantiteter. Mål TPMT og evt. thiopurinmetabolitter. Bivirkninger 3: LeverpåvirkningVed pesisterende eller betydelige ALAT-forhøjelser (typisk > 2 x øvre normalgrænse) måles thiopurinmetabolitter (og TPMT, hvis denne ikke foreligger fra tidligere) mhp indikation for kombinationsbehandling med allopurinol og azathioprin. Alternativt kan også forsøges skift til 6-mercaptopurin-behandling. Mindre ALAT-forhøjelser kan ofte ses an. Ved mistanke om hepatologiske differentialdiagnoser udredes herfor. Bivirkninger 4: Pancreatitis:Akut pancreatitis er ofte en immunologisk reaktion på thiopuriner, hvorfor pt. som hovedregel bør betragtes som thiopurinintolerant. Ca. 70% af de patienter, som får akut pancreatitis af azathioprin, får også akut pancreatitis af 6-mercaptopurin. Behandlingsforsøg med 6-mercaptopurin må afvejes indivuduelt med den enkelte patient. Mindre amylase-påvirkninger kan ses an under tæt monitorering. Bivirkninger 5: Artralgier/myalgier:Uddyb anamnese mhp. hvor hovedmistanken skal rettes: Medicinrelateret, IBD-relateret eller anden genese? Hvis mistanke om medicinbivirkning, mål thiopurinmetabolitter mhp. indikation for kombinationsbehandling med allopurinol og azathioprin. Ved manglende effekt (fx uændret hyppige steroidkure, eller behov for biologiske lægemidler): Vær opmærksom på, at fuld effekt af thiopurinbehandling opnås først efter 3-4 måneder. Drøft compliance med patienten. Mål thiopurinmetabolitter mhp. valg af videre håndtering. Praktisk måling og tolkning af 6-MeMP, 6-TGN og TPMTI Labka rekvireres ”Diverse undersøgelser”, pop-op-felt udfyldes med ”jf. følgeseddel til Bonkolab, Rigshospitalet”. Bilag Pt. medbringer udfyldt følgeseddel til blodprøvetagning. Bestilling af thiopurinmetabolitter: Kan først meningsfuldt måles efter minimum 4 ugers uændret dosering af azathioprin/allopurinol/6-mercaptopurin (steady-state). Følgeseddel: Afkryds 6-TGN og 6-MeMP. Bestilling af TPMT: TPMT-genotype bestilles kun en gang i livet for den enkelte patient. TPMT-genotype-undersøgelsen detekterer 95% af de mutationer, der giver anledning til nedsat TPMT-aktivitet hos danskere. TPMT-fænotype ønskes optimalt målt samtidig med genotype, men vær opmærksom på, at blodprøven da skal tages mandag-torsdag, da det kræver analyse inden for et døgn på Rigshospitalet. Følgeseddel: Afkryds TPMT-genotype og evt. TPMT-fænotype. Prisniveau: 6-TGN og 6-MeMP, hver 200 kr. TPMT, genotype henholdsvis fænotype, hver ca. 550 kr. Fortolkning Der bør ses bort fra fortolkningsvejledningen på svararket fra Bonkolab! Denne vejledning er for børneonkologiske patienter (Bonkolab = børneonkologisk laboratorium, som er det laboratorium i DK, der udfører analysen). Thiopurinmetabolitter (nmol/mmol Hb): | 6-TGN | 6-MeMP | Behandling | Dårlig compliance Underdosering | Lav (<200) | Lav (<1000-1500) | Information/dosisøgning. Ved bivirkninger skift evt. fra azathioprin til 6-mercaptopurin | Thiopurin-shunter | Lav (<200) | Høj (enten >1500-2000 eller mere end x11 niveauet for 6-TGN) | Reducer azathioprin/6-mercaptopurin til 25-33% af vanlig dosis (oftest 25-50 mg dagligt) og opstart allopurinol 100 mg dagligt. Kontrol af thiopurinmetabolitter efter 4 uger. | Thiopurinrefraktær | Høj (>300) | | Tillæg/skift til anden behandling. |
TPMT: Genotype | Normal | Heterozygot | Homozygot | Fænotype | > 14,8 IU/ml | 5-14,8 IU/ml | < 5 IU/ml | Azathioprin-dosering | 2,0-2,5 mg/kg/dag | 1,0-1,5 mg/kg/dag | Undlad behandling | 6-mercaptopurin-dosering | 1,0-1,5 mg/kg/dag | 0,75 mg/kg/dag | Undlad behandling |
Tillægsbehandling med ALLOPURINOL til azathioprin/6-mercaptopurinVIGTIGT: Dosis af azathioprin/6-mercaptopurin reduceres til 25-33 % af vanlig dosis ved samtidig allopurinol-behandling. Der gives som standard tabl Allopurinol 100 mg x 1 dagligt. Af hensyn til afdelingens kumulerede erfaring tages metabolitmåling igen 4 uger efter tillæg af allopurinol. ”Imurel”-blodprøver i øvrigt som vanligt ved opstart/dosisøgninger, dvs. ved start og efter 1, 2, 4, 8 uger, herefter hver 3. måned.. Opmærksomhedspunkter ved allopurinol-behandling: Reduktion af allopurinol-dosis ved eGFR < 20 ml/min. Bivirkninger: Hos 1-10%: Kvalme og diarre. Hududslet. Hos <0.1%: Alvorlige hudslet, knoglemarvsdepression, neuritis, nyresten, katarakt. | 
