Paroxystisk sympatisk hyperaktivitet (PSH) og behandling med intratekal Baklofen på Neurointensiv Afdeling

Forkortelser

ADF: Autonom dysfunktion

ICH: Intracerebral blødning

DLT: Diagnosis Likelihood Tool

EVD: Eksternt ventrikel dræn

ITB: Intratekal baclofen

PSH: Paroxystisk sympatisk hyperaktivitet

PSH-AM: PSH Assessment measure

TBI: Traumatisk hjerneskade

SAH: Subarachnoidal blødning

Resumé

Efter svære cerebrale skader kan ses paroxystisk sympatisk hyperaktivitet (PSH), som er karakteriseret ved samtidig, anfaldsvis forekommende, forbigående øgning i sympatisk og motorisk aktivitet.

PSH kan give systemisk påvirkning, risiko for sekundære hjerneskader, kraftigt vægttab med tab af muskelprotein og smertefulde ledkontrakturer og er ofte årsag til forlænget sedation, respiratorbehandling og indlæggelse.

PSH kan være langvarig, hvis den ikke behandles, idet det besværliggør pleje, mobilisering og genoptræning og er associeret til dårligere outcome.

Erkendelse kræver en høj grad af opmærksomhed, da symptomerne kan have mange andre forklaringer.

Det anbefales at anvende scoringssystem mhp. diagnose og behandlingseffekt.

Behandling med ITB kan hæmme udvikling af PSH og foretrækkes, når diagnosen er stillet.

Supplerende/alternativt kan forsøges med Gabapentin og alfa-agonisterne Dexmedetomidin og Clonidin. Benzodiazepiner og Morfin undgås helst, men kan være symptomdæmpende ligesom den lipofile B-blokker Propranolol.

Den understøttende behandling indbefatter specielt behandling af febrilia samt proteinrig ernæring.

Definition

PSH er et syndrom med episoder med øget sympatisk og motorisk aktivitet hos patienter med svær erhvervet hjerneskade. Episoderne kommer i anfald, altid samtidig, er forbigående og med vekslende varighed og intensitet. De trigges oftest af stimuli, der normalt ikke er smertefulde eller ubehagelige og denne overreaktion kan måske ses som syndromets særkende ¹.

Syndromet har haft mange navne, bl.a. dysautonomi, sympatisk storm og autonom dysfunktion, ligesom der ikke har været enighed om definition og diagnostiske kriterier.

I 2014 blev offentliggjort en konsensusrapport, hvor dette blev formaliseret ²

I forbindelse hermed blev udarbejdet et scoringssystem, PSH-assessment measure (PSH-AM), se senere.

Patofysiologi

Efter et traume aktiveres det sympatiske nervesystem for at sikre ilttilførsel og bevare vitale fysiologiske processer. Det parasympatiske nervesystem forsøger at genskabe homeostase ved at reducere den sympatiske overaktivitet, men når denne feedback-mekanisme svigter, fører det uhindrede sympatiske outflow til hyperaktivitet og ultimativt til PSH.

Der er forskellige teorier for mekanismen bag; den nyeste og den, der ser ud til at have størst tilslutning aktuelt, er excitations:inhibitions ratio (EIR) modellen. Ifølge denne er der inhibitoriske centre i hjernestamme og diencephalon, som begrænser forstærkelse/intensivering og sensibilisering af den afferente sensoriske information, der bearbejdes i kredsløb i rygmarven. Ved svære skader kan dette modspil mangle og der vil ske en forstærkelse af lettere sensoriske stimuli, der kan føre til allodyni med malplaceret opfattelse af smerte og ubehag. Efter hjerneskade kan såvel skadelige som ikke-skadelige stimuli drive et positivt feedback loop, der producerer PSH ³.

Der er fundet forhøjet katekolamin niveau hos patienter med PSH, sammenlignet med kontroller ⁴, hvilket bestyrker ovenstående teori.

EIR-modellen antyder, at effektive behandlingsstrategier skal involvere blokering af den sensibiliserings-proces, der sker på indkommende sensoriske stimuli i rygmarven.

Forekomst og epidemiologi

PSH kan ses hos patienter med alle former for diffus og/eller central/dybtliggende hjerneskade ^{5 6 7 8 9 10 11}.

Langt hyppigste årsag er svær traumatisk hjerneskade (TBI), oftest med diffus axonal skade, svarende til ca 80% af patienterne med PSH. Omvendt ses PSH hos 10-33% af comatøse med TBI.

Næsthyppigste årsag er anoxisk skade, primært efter hjertestop (10%).

Andre kendte årsager er SAH, ICH, iskæmisk apopleksi, tumor, hydrocephalus, CNS-infektioner og anti-NMDA-receptor encephalit (70-80% af disse!) samt ved medullære skader fra midt thorakalt niveau.

PSH ses både hos voksne og børn (omend ikke helt så velbeskrevet), hyppigst hos yngre (oftest < 40 år) og mænd. ¹². Hos børn ser det ud til, at risikoen for PSH er større efter hypoxiske skader og CNS-infektioner end efter TBI ^{9 13}.

Risiko for PSH og alvorlighed af denne korrelerer til graden af skade og ser ud til at være en uafhængig prediktor for dårligere neurologisk outcome ^{2 13 14 15 16}.

PSH kan ses indenfor de første 24 t til op til uger og måneder efter TBI ⁶, men opdages oftest indenfor den første uge, omkring dag 5, i forbindelse med forsøg på vækning. PSH beskrives også i rehabiliteringsfasen.

Episoder med sympatisk hyperaktivitet varierer i antal og varighed; de kan vare i minutter til mange timer ad gangen og kan forekomme mange gange om dagen. I Fernandez-Ortegas studiet fra 2011 ⁷ er beskrevet en gennemsnitlig varighed på en halv time og hyppighed på 5-6 gange dagligt. De kan også variere i intensitet, hvor en voldsom 'sympatisk storm' i værste fald kan være letal.

Episoderne kan trigges af plejeprocedurer som manipulation, fysisk undersøgelse og berøring, vending, sugning og badning, men kan også udløses af fysiologiske triggere som blæredistension, obstipation og smerte.

Symptomerne består ubehandlet i uger til flere år, hvor de efterhånden bliver mindre hyppige, hos nogle med mindre intensitet og kortere varighed ¹⁷, men hos andre længere varighed.

Symptomer og diagnose

Scoringsværktøj

Et af problemerne med at erkende PSH er, at mange af symptomerne findes i andre kliniske syndromer. Det er en udelukkelsesdiagnose, der kræver, at andre vigtige årsager til symptomerne er vurderet og søgt udelukket; herunder for tidlig vækning, abstinenser, infektion (specielt neuro-), nytilkommet CNS-læsion, anfaldsfænomener/status epilepticus og hydrocehalus. (se bilag).

Diagnosen er klinisk, men MR-læsioner i de dybe strukturer (den periventrikulære hvide substans, corpus callosum, diencephalon og hjernestamme) fandtes i en undersøgelse fra 2010 hyppigere og mere udtalt hos patienter med PSH i forhold til patienter uden dette ¹².

Symptomerne ved PSH opstår altid samtidig og i kombination og er oftest trigget af ovennævnte stimuli.

De hyppigst forekommende symptomer - og de, der indgår i scoringsværktøjet - er takykardi, takypnø, hypertension, hypertermi og svedtendens samt posturing /rigiditet og dystoni (unormale, ufrivillige og ofte smertefulde muskelsammentrækninger) ^{1 2}. I nogle tidligere definitioner har motoriske symptomer været obligatoriske for at stille diagnosen, men dette indgår ikke længere som et nødvendigt element. I Hughes’ retrospektive undersøgelse fra 2014 ¹⁷ sås det således hos < 50%.

Graden og mængden af symptomerne afgør alvorligheden og en yderligere beskrivelse af omstændighederne medvirker til vurdering af sandsynligheden for, at det drejer sig om PSH;

Scoringssystemet PSH-AM, er opdelt i 2 dele:

1. 'Severity of clinical features assessment tool'

2. Diagnosis likelihood tool (DLT-tool).

Tilsammen giver disse 'PSH likelihood' = sandsynligheden for, at symptomerne skyldes PSH.

(Adapteret fra Baguley I. et al. Journal of Neurotrauma 2014;31:1515-1520).²

Scoringssystemet er relativt nyt, men evalueret og fundet klinisk anvendeligt i flere studier ^{16 18 19}.

En oversat og tilpasset udgave med skema til vurdering af alvorlighed af de enkelte anfald samt daglig vurdering af sandsynlighed for PSH er udarbejdet og kan findes i bilag.

Komplikationer/følgevirkninger.

PSH er associeret til dårligere outcome og patienter med PSH ser ud til at få mere sedation og tilbringe længere tid i respirator. Derudover er PSH også associeret med større risiko for tracheostomi og længere indlæggelsestid på ITA og på sygehus generelt samt medførelse af højere omkostninger ^{7 8 12 20 21}.

PSH besværliggør pleje, mobilisering og genoptræning.

Hypertoni/dystoni, specielt som det kan ses ved decerebrering/decortikerings rigiditet, kan give ledkontrakturer, øger energiforbruget væsentligt (100 - 250%) og medvirker dermed til udtalt vægttab med tab af muskelprotein ^{2 21 22} og permanent hjerte- og skeletmuskel skade. Gentagen betydende takykardi kan ligeledes medvirke til kardiel skade.

Ved PSH kan ses nedsat cerebral vævsiltning, hvilket kan resultere i sekundære hjerneskader.

Hypertermi per se øger risikoen for dårligt outcome efter cerebral skade (Greer ²³) og tidlig feber hos TBI patienter og er i et studie set at kunne være en prediktor for PSH ²⁴.

Der er i nogle studier set ICP-stigning i forbindelse med anfald, hvilket ligeledes kan bidrage til cerebral skade ²⁵.

Højt blodtryk kan øge risikoen for cerebralt ødem og intracerebral blødning.

Langvarig profus sveden kan medføre elektrolytpåvirkning, dehydrering og nyrepåvirkning.

Behandling

Behandlingen involverer både farmakologisk og non-farmakologiske tiltag;

Den non-farmakologiske behandling inkluderer minimering af besøg og eksterne stimuli som undersøgelser eller ubehagelige/smertevoldende procedurer inkl sugning, men også normale plejeprocedurer som vending og badning.

Oplevelse af PSH kan være meget ubehagelig for de pårørende. Det er derfor væsentligt at informere dem om, hvad PSH er og hvordan det søges behandlet. Det er også en måde at involvere de pårørende i monitorering af triggere og timing af episoder.

Mange forskellige former for konventionel medicinsk behandling har været forsøgt, med det formål at forsøge at stoppe, forhindre eller mindske symptomer, men uden effekt på den grundliggende problematik.

De fleste involverer CNS-depression og forårsager øget sedation. Oftest anvendt til symptomkontrol har været Morfin, Benzodiazepiner samt non-selektive Beta-blokkere ^{26 27 28}.

Alfa-agonisterne Klonidin og Dexmedetomidin har været anvendt og ser ud til at have effekt på de sympatiske symptomer, men uden at beskytte mod recidiv efter seponering ²⁹

En lille case-serie peger på mulig varig effekt af Gabapentin, givet efter at andre behandlingsmuligheder var udtømt ³⁰.

Haloperidol (og Chlorpromazin) skal undgås på grund af dets antidopaminerge effekt, der kan udløse eller forværre PSH.

Udover behandling af selve PSH-symptomerne skal patienten naturligvis have generel understøttende behandling inklusive fokus på proteinrig ernæring og normotermi.

Baklofen

Virkning

PSH-symptomerne kan være en konsekvens af cerebral hyperaktivering på grund af manglende kontrolmekanismer. Baklofen, der er en GABA-B receptor agonist, som hæmmer de polysynaptiske reflekser og GABA-metabolismen, kan virke ved at reducere og modulere den cerebrale hyperaktivitet ^{31 32}.

Baklofen absorberes let fra mavetarmkanalen, men passerer kun blod-hjerne-barrieren meget langsomt. Der skal derfor store doser peroral Baklofen til for at opnå effekt, med stor risiko for bivirkninger og komplikationer. Omvendt er plasmakoncentrationen ved intratekal indgift forsvindende lav ^{33 34} og intratekal Baklofeninfusion (ITB) ved hjælp af pumpe og intraspinalt kateter er effektivt i meget lavere doser og derfor også med meget mindre risiko for systemiske bivirkninger ³⁵.

ITB-behandling er veletableret til behandling af spasticitet, men anvendes også til behandling af dystoni, også hvor denne er en del af PSH. Det er i flere studier vist at eliminere de autonome symptomer og dystonien ^{33 36 37 15 38 39}.

Der er betydelige individuelle forskelle i respons på ITB og dermed også på effektfuld dosis.

ITB indgives I cerebrospinalvæskens volumen på ca. 150 ml, hvoraf ca. 80 ml ligger spinalt og 70 ml cerebralt ⁴⁰. På grund af komplekse pulsatile CSF-dynamikker producerer lumbalt indgivet Baklofen en lumbo-cisternal koncentrationsgradient på ca. 4:1; Baklofen givet ved kontinuerlig infusion ser ud til primært at blive liggende i cerebrospinalvæsken indenfor et par centimeter rundt om spidsen på spinalkatetret, mens bolusindgift ser ud til at give større spredning. Placering af et evt. spinalkateter kan derfor have betydning for effekten af behandlingen.

Der ser ud til at være enighed om vigtigheden af hurtig diagnose og sufficient behandling af PSH, men i stort set alle beskrevne tilfælde med ITB er behandlingen startet sent – ofte mange uger til måneder efter den initiale skade - oftest efter at anden behandling har været uden tilstrækkelig effekt. Patienterne har dermed været langvarigt udsat for sympatisk hyperaktivitet og ofte også motoriske symptomer med deraf følgende risiko for organpåvirkning som ovenfor beskrevet. Man har anvendt kontinuerlig og til tider meget langvarig infusion.

Det er vores erfaring (de neurokirurgiske og neurointensive afdelinger i Odense, Århus, København og Aalborg – upublicerede data), at det i nogle tilfælde er tilstrækkeligt at behandle i nogle få dage i den akutte fase, hvorefter der ikke er behov for yderligere. I andre tilfælde kan det være nødvendigt med længerevarende behandling, der ultimativt kan nødvendiggøre implantation af Baklofenpumpe. Risiko for komplikationer og bivirkninger vil i så tilfælde være betydeligt større.

Formål med ITB

At få hurtig kontrol over den sympatiske hyperaktivitet med henblik på at forhindre sekundære komplikationer af forlænget stress og facilitere rehabilitering ⁴¹, kunne vurdere patientens neurologiske status bedre og få patienten hurtigere ud af sedation, respiratorbehandling og ITA.

1. Nedsætte katabolismen (nedsætte muskelspænding) og deraf følgende muskel- og vægttab.

2. Reducere sympatiske symptomer.

3. Forebygge kontrakturer og fejlstilling.

4. Nedsætte smerter som følge af forhøjet tonus - og dermed reducere behovet for smertestillende behandling.

5. Reducere behovet for sedativa og afkorte respirator- og intensivforløbet.

6. Undgå/reducere hypertermi, der kan resultere i sekundære hjerneskader.

7. Bedre mulighed for neurologisk vurdering pga. mindre sedation, smertestillende og evt. anden medicinsk behandling.

8. I nogle tilfælde er endvidere set bedring i bevidsthedsniveauet hos patienter med svære skader efter ITB ^{42 43 44}.

Målgruppe

Patienter med paroxystisk sympatisk hyperaktivitet efter svær cerebral læsion.

Anvendelse

Testdosis

Effekten af ITB testes ved Baklofen givet via lumbalpunktur.

Testdosis som anført i nedenstående skema.

Effekten indtræder efter 1-2 timer og varer i 12-24 timer ⁴⁰ med halveringstid på 1-5 timer.

Der ventes mindst 12 timer mellem hver dosis.

Alternativt kan kontinuerlig testinfusion i spinalkateter anvendes – (anlæggelse se nedenfor).

Ved kontinuerlig testdosis startes med 5 mikrogram/time og højst hver 8. time kan der titreres op til effekt (se forløb).

Effekten – eller manglende effekt - dokumenteres af sygeplejerske på skema ('Severity of clinical features assessment tool') samt i elektronisk patientjournal med angivelse af evt. reduktion af de symptomer, der førte til diagnosen PSH.ity of Clinical Features Asse

Procedure ved anlæggelse af spinalkateter

1. Overvej præpunktur antibiotika (Cefuroxim 1,5 g i.v.)

2. Tyndt epiduralkateter anvendes.

3. Steril afdækning efter grundig afvaskning

4. Kateteret lægges intraspinalt med indstik ved L3-L4 niveau

5. Det tilstræbes ført i kraniel retning omkring 10 cm op

6. Løkke ved indstik, der dækkes med steril drape

7. Kateret ”plastres” til i en passende position på kroppen

8. Kateret monteres med filter

9. Sprøjtepumpe monteres

Forløb

Startdosis på 5 – 10 mikrogram/time, der giver en døgnmængde på 120 – 240 mikrogram. Behandlingsdosis pr. døgn på op til 800 mikrogram og i enkelte tilfælde mere kan være nødvendig for at få tilstrækkelig effekt.

Med en koncentration i sprøjtepumpen på 10 mikrogram/ml giver det en infusionshastighed på
0,5 – 1 ml/time.

Blandingsforhold:

1. Ampuller på 50 mikrogram/ml suppleres med 4 ml isotonisk NaCl pr. ml Baklofenopløsning
(f.eks. 4 ml i 16 ml isot. NaCl til 20 ml i alt).

2. Ampuller på 500 mikrogram/ml suppleres med 49 ml isotonisk NaCl pr. ml Baklofenopløsning
(f.eks. 1 ml i 49 ml isot. NaCl til 50 ml i alt).

Dosisøgning sker under observation af patienten og under hensyntagen til, hvorvidt denne er i respirator eller ej. Patienter i respirator og under observation kan øges med 50 – 100 % højst hver 8. time. I andre tilfælde øges med omkring 15 %.

Spinalkatetret kan benyttes i 3-6 dage, hvor der observeres for infektionstegn.

Hvis symptomerne på PSH ikke er forsvundet indenfor denne tid og behandlingen ikke kan afsluttes, anlægges permanent subkutan pumpe.

Alternativ til ITB:

Baklofen via intraventrikulært/externt ventrikeldræn (EVD).

Baklofen har været givet intraventrikulært til både dystoni og autonome symptomer hos patienter, hvor det har været problematisk at anvende spinal adgang og/eller der har været utilstrækkelig effekt af ITB.

Det er primært blevet givet som kontinuerlig infusion via kateter anlagt specifikt med henblik på dette, primært i 3. ventrikel ^{45 46}.

Forskel på Baklofenbehov ved intraventrikulær versus intratekal indgift ser ikke ud til at være konsistent.

Becker beskriver indgift af gentagne bolusdoser á 12,5 µg givet langsomt via det eksterne ventrikeldræn, efterfulgt af midlertidig aflukning af dette i 30 minutter. Dette havde hurtig effekt på de autonome symptomer ⁴⁷.

Komplikationer og bivirkninger

Komplikationsrater ved bolusindgift eller ved korterevarende behandling via spinalt kateter har ikke kunnet findes.

Ved langvarig kontinuerlig infusion ses komplikationer/bivirkninger hos en stor del af patienterne – i en undersøgelse med 10 års follow up ⁴⁴ fandtes behandlingsrelaterede komplikationer med behov for indlæggelse i en neurokirurgisk afdeling på 63%. Hyppigst var infektion svarende til operationsstedet. Tilstedeværelsen af komplikationer påvirkede dog ikke outcomes. Der var behov for replacering af pumpe hos næsten 50% af patienterne, årsagen hertil var oftest, at batteriet var holdt op med at fungere.

1. Behandlingssvigt
a. Tilstrækkelig dosis?
b. Overvej brud på kateter
c. Dislokation

2. Infektion
a. Lokal rødme ved indstikssted. Overvej seponering af kateter, dyrkning og systemisk antibiotikabehandling.
b. Meningitis. Forhøjet risiko ved stærk svedtendens, urenlige patienter, immundefekter. Kontrol af infektionsparametre. Kateter seponeres, sendes til dyrkning sammen med liquor og der startes systemisk antibiotikabehandling i meningitdoser.

3. Urinretention.

 Katerisation kan være nødvendig (hvis pt. ikke er kateriseret i forvejen).

4. Withdrawal symptomer ved pludseligt ophør af kontinuerlig behandling ^{48 49}.

 Kan være livstruende og kan inkludere somnolens, epileptiske anfald, rigiditet med rhabdomyolyse, hypertermi og kredsløbssuppression med bradykardi.

Kan mindskes ved at give peroral Baklofen.

Behandles med genoptagelse af ITB-behandling eller peroral Baklofen og understøttende behandling indtil dette er muligt, herunder kan højdosis Benzodiazepiner være livsreddende.

5. Overdosering ved intratekal adminstration

 Symptomer

 a. Udtalt muskelhypotoni

 b. Udtalt spytflåd

 c. Døsighed

 d. Opstemthed

 e. Svimmelhed

 f. Kvalme og opkastning

 g. Respiratorisk depression, apnø og koma

 h. Kramper

 i. Lokale reaktioner på stoffet er ikke set.

 Behandling

1. a. Intensiv observation og symptomatisk behandling

2. b. Overvej spinal lavage ved bolus overdosering

Referencer

1. Perkes I, Baguley IJ, Nott MT, Menon DK. A review of paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury. Ann Neurol. 2010. doi:10.1002/ana.22066

2. Baguley IJ, Perkes IE, Fernandez-Ortega J-F, Rabinstein AA, Dolce G, Hendricks HT. Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity after Acquired Brain Injury: Consensus on Conceptual Definition, Nomenclature, and Diagnostic Criteria. J Neurotrauma. 2014;31(17):1515-1520. doi:10.1089/neu.2013.3301

3. Baguley IJ, Heriseanu RE, Cameron ID, Nott MT, Slewa-Younan S. A critical review of the pathophysiology of dysautonomia following traumatic brain injury. Neurocrit Care. 2008;8(2):293-300. doi:10.1007/s12028-007-9021-3

4. Fernandez-Ortega JF, Baguley IJ, Gates TA, Garcia-Caballero M, Quesada-Garcia JG, Prieto-Palomino MA. Catecholamines and Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity after Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2016;34(1):109-114. doi:10.1089/neu.2015.4364

5. Perkes IE, Menon DK, Nott MT, Baguley IJ. Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acquired brain injury: A review of diagnostic criteria. Brain Inj. 2011;25(10):925-932. doi:10.3109/02699052.2011.589797

6. Rabinstein AA. Neurological Research Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit Paroxysmal sympathetic hyperactivity in the neurological intensive care unit. Neurol Res. 2007;297:680-682. doi:10.1179/016164107X240071

7. Fernandez-Ortega JF, Prieto-Palomino MA, Garcia-Caballero M, Galeas-Lopez JL, Quesada-Garcia G, Baguley IJ. Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity after Traumatic Brain Injury: Clinical and Prognostic Implications. J Neurotrauma. 2011;29(7):1364-1370. doi:10.1089/neu.2011.2033

8. Hinson HE, Sheth KN. Manifestations of the hyperadrenergic state after acute brain injury. Curr Opin Crit Care. 2012. doi:10.1097/MCC.0b013e3283513290

9. Farias-Moeller R, Carpenter JL, Dean N, Wells EM. Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity in Critically Ill Children with Encephalitis and Meningoencephalitis. Neurocrit Care. 2015;23(3):380-385. doi:10.1007/s12028-015-0124-y

10. Hinson HE, Takahashi C, Altowaijri G, Baguley IJ, Bourdette D. Anti-NMDA receptor encephalitis with paroxysmal sympathetic hyperactivity: An under-recognized association? Clin Auton Res. 2013;23(2):109-111. doi:10.1007/s10286-012-0184-4

11. Letzkus L, Keim-Malpass J, Kennedy C. Paroxysmal sympathetic hyperactivity: Autonomic instability and muscle over-activity following severe brain injury. Brain Inj. 2016;30(10):1181-1185. doi:10.1080/02699052.2016.1184757

12. Lv L-Q, Hou L-J, Yu M-K, et al. Prognostic Influence and Magnetic Resonance Imaging Findings in Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity after Severe Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2010;27(11):1945-1950. doi:10.1089/neu.2010.1391

13. Meyfroidt G, Baguley IJ, Menon DK. Paroxysmal sympathetic hyperactivity: the storm after acute brain injury. Lancet Neurol. 2017;16(9):721-729. doi:10.1016/S1474-4422(17)30259-4

14. Nayyar V, Baguley IJ, Slewa-Younan S, et al. The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury. Brain Inj. 2007;21(11):1175-1181. doi:10.1080/02699050701687375

15. Mathew MJ, Deepika A, Shukla D, Devi BI, Ramesh VJ. Paroxysmal sympathetic hyperactivity in severe traumatic brain injury. Acta Neurochir (Wien). 2016. doi:10.1007/s00701-016-2934-x

16. van Eijck MM, Sprengers MOP, Oldenbeuving AW, de Vries J, Schoonman GG, Roks G. The use of the PSH-AM in patients with diffuse axonal injury and autonomic dysregulation: A cohort study and review. J Crit Care. 2019;49:110-117. doi:10.1016/j.jcrc.2018.10.018

17. Hughes JD, Rabinstein AA. Early diagnosis of paroxysmal sympathetic hyperactivity in the ICU. Neurocrit Care. 2014;20(3):454-459. doi:10.1007/s12028-013-9877-3

18. Samuel S, Lee M, Brown RJ, Choi HA, Baguley IJ. Incidence of paroxysmal sympathetic hyperactivity following traumatic brain injury using assessment tools. Brain Inj. 2018;32(9):1115-1121. doi:10.1080/02699052.2018.1482002

19. Godo S, Irino S, Nakagawa A, et al. Diagnosis and Management of Patients with Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity following Acute Brain Injuries Using a Consensus-Based Diagnostic Tool: A Single Institutional Case Series. Tohoku J Exp Med. 2017;243(1):11-18. doi:10.1620/tjem.243.11

20. Baguley IJ, Heriseanu RE, Nott MT, Chapman J, Sandanam J. Dysautonomia after Severe Traumatic Brain Injury. Am J Phys Med Rehabil. 2009;88(8):615-622. doi:10.1097/PHM.0b013e3181aeab96

21. Mehta NM, Bechard LJ, Leavitt K, Duggan C. Severe weight loss and hypermetabolic paroxysmal dysautonomia following hypoxic ischemic brain injury: The role of indirect calorimetry in the intensive care unit. J Parenter Enter Nutr. 2008;32(3):281-284. doi:10.1177/0148607108316196

22. Caldwell SB, Smith D, Wilson FC. Impact of paroxysmal sympathetic hyperactivity on nutrition management after brain injury: A case series. Brain Inj. 2014;28(3):370-373. doi:10.3109/02699052.2013.865265

23. Greer DM, Funk SE, Reaven NL, Ouzounelli M, Uman GC. Impact of Fever on Outcome in Patients With Stroke and Neurologic Injury. Stroke. 2008;39(11):3029-3035. doi:10.1161/strokeaha.108.521583

24. Hinson HE, Schreiber MA, Laurie AL, Baguley IJ, Bourdette D, Ling GSF. Early Fever As a Predictor of Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity in Traumatic Brain Injury. J Head Trauma Rehabil. 2017;32(5):E50-E54. doi:10.1097/HTR.0000000000000271

25. Baguley IJ, Nicholls JL, Felmingham KL, Crooks J, Gurka JA, Wade LD. Dysautonomia after traumatic brain injury: A forgotten syndrome? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(1):39-43. doi:10.1136/jnnp.67.1.39

26. Rabinstein AA, Benarroch EE. Treatment of Paroxysmal sympathetic hyperactivity. Curr Treat Options Neurol. 2008. doi:10.1007/s11940-008-0016-y

27. Schroeppel TJ, Sharpe JP, Magnotti LJ, et al. Traumatic brain injury and β-blockers. J Trauma Acute Care Surg. 2014;76(2):504-509. doi:10.1097/TA.0000000000000104

28. Lump D, Moyer M. Paroxysmal sympathetic hyperactivity after severe brain injury. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(11):1-7. doi:10.1007/s11910-014-0494-0

29. Peng Y, Zhu H, Chen H, et al. Dexmedetomidine attenuates acute paroxysmal sympathetic hyperactivity. Oncotarget. 2017;8(40):69012-69019. doi:10.18632/oncotarget.16920

30. Baguley IJ, Heriseanu RE, Gurka JA, et al. Gabapentin in the management of dysautonomia following severe traumatic brain injury: a case series. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(5):539-541. doi:10.1136/jnnp.2006.096388

31. Hoarau X, Richer E, Dehail P, Cuny E. Comparison of long-term outcomes of patients with severe traumatic or hypoxic brain injuries treated with intrathecal baclofen therapy for dysautonomia. Brain Inj. 2012;26(12):1451-1463. doi:10.3109/02699052.2012.694564

32. Kofler M, Poustka K, Saltuari L. Intrathecal baclofen for autonomic instability due to spinal cord injury. Auton Neurosci Basic Clin. 2009;146(1-2):106-110. doi:10.1016/j.autneu.2008.12.003

33. Becker R, Alberti O, Bauer BL. Continuous intrathecal baclofen infusion in severe spasticity after traumatic or hypoxic brain injury. J Neurol. 1997;244(3):160-166. doi:10.1007/s004150050067

34. Furr-Stimming E, Boyle AM, Schiess MC, Schiess M. Spasticity and intrathecal baclofen. Semin Neurol. 2014;34(5):591-596. doi:10.1055/s-0034-1396012

35. Meythaler JM, Guin-Renfroe S, Grabb P, Hadley MN. Long-term continuously infused intrathecal baclofen for spastic-dystonic hypertonia in traumatic brain injury: 1-Year experience. Arch Phys Med Rehabil. 1999;80(1):13-19. doi:10.1016/S0003-9993(99)90301-5

36. Marehbian J, Muehlschlegel S, Edlow BL, Hinson HE, Hwang DY. Medical Management of the Severe Traumatic Brain Injury Patient. Neurocrit Care. 2017;27(3):430-446. doi:10.1007/s12028-017-0408-5

37. Pucks-Faes E, Hitzenberger G, Matzak H, Verrienti G, Schauer R, Saltuari L. Intrathecal baclofen in paroxysmal sympathetic hyperactivity: Impact on oral treatment. Brain Behav. 2018;8(11):1-8. doi:10.1002/brb3.1124

38. Samuel S, Allison TA, Lee K, Choi HA. Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactivity after brain injury. J Neurosci Nurs. 2016;48(2):82-89. doi:10.1097/JNN.0000000000000207

39. Hilz MJ, Liu M, Roy S, Wang R. Autonomic dysfunction in the neurological intensive care unit. Clin Auton Res. 2019;29(3):301-311. doi:10.1007/s10286-018-0545-8

40. Dressler D, Berweck S, Chatzikalfas A, et al. Intrathecal Baclofen therapy in Germany: Proceedings of the IAB—Interdisciplinary Working Group for Movement Disorders Consensus Meeting. J Neural Transm. 2015;122(11):1573-1579. doi:10.1007/s00702-015-1425-1

41. Lemke D. Sympathetic Storming after severe traumatic brain injury. Crit Care Nurse. 2007;27(1):30-38.

42. Al-Khodairy AT, Wicky G, Nicolo D, Vuadens P. Influence of intrathecal baclofen on the level of consciousness and mental functions after extremely severe traumatic brain injury: Brief report. Brain Inj. 2015;29(4):527-532. doi:10.3109/02699052.2014.984759

43. Pistoia F, Sacco S, Sarà M, Franceschini M, Carolei A. Intrathecal Baclofen: Effects on Spasticity, Pain, and Consciousness in Disorders of Consciousness and Locked-in Syndrome. Curr Pain Headache Rep. 2015;19(1). doi:10.1007/s11916-014-0466-8

44. Hoarau X, Richer E, Dehail P, Cuny E. A 10-year follow-up study of patients with severe traumatic brain injury and dysautonomia treated with intrathecal baclofen therapy. Brain Inj. 2012;26(7-8):927-940. doi:10.3109/02699052.2012.661913

45. Albright AL, Ferson SS. Intraventricular baclofen for dystonia: techniques and outcomes. Clinical article. J Neurosurg Pediatr. 2009;3(1):11-14. doi:10.3171/2008.10.PEDS0847

46. Ruggiero C, Meccariello G, Spennato P, et al. Early intraventricular baclofen therapy (IVB) for children with dystonic and dysautonomic storm. Child’s Nerv Syst. 2019;35(1):15-18. doi:10.1007/s00381-018-4002-8

47. Becker R, Benes L, Sure U, Hellwig D, Bertalanffy H. Intrathecal baclofen alleviates autonomic dysfunction in severe brain injury. J Clin Neurosci. 2000;7(4):316-319. doi:10.1054/jocn.1999.0227

48. Coffey RJ, Edgar TS, Francisco GE, et al. Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen: Recognition and management of a potentially life-threatening syndrome. Arch Phys Med Rehabil. 2002;83(6):735-741. doi:10.1053/apmr.2002.32820

49. Green LB, Nelson VS. Death after acute withdrawal of intrathecal baclofen: Case report and literature review. Arch Phys Med Rehabil. 1999;80(12):1600-1604. doi:10.1016/S0003-9993(99)90337-4