Ignorer kommandoer på båndet
Gå til hovedindhold

Behandling af PUL / ekstrauterin graviditet med Methotrexate (MTX)

 

Formål

Vejledning i medicinsk behandling af ekstrauterin graviditet eller PUL med Methotrexate

 

Målgruppe

Læger

 

Definition af begreber

EUG: ekstrauterin graviditet

PUL: graviditet med ukendt lokalisation

MTX: Methotrexat

TVS: transvaginal ultralydsskanning

hCG: Humant chorion gonadotropin

 

Indikation

Ved stigende eller stagnerende P-hCG,
Ikke-rumperet tubar graviditet
Intrauterin graviditet skal være udelukket. (F.eks. ved endometriebiopsi/ vabra eller evacuatio)

Patienten skal være hæmodynamisk stabil uden svære mavesmerter.
Skal kunne acceptere og medvirke til kontrolprogrammet efter behandling.

Adnexudfyldningen <4 cm

MTX-behandling er sikker og effektiv ved P-hCG < 3.000 IU/L

 

Det er ikke hensigtsmæssigt alene på to P-hCG-værdier at igangsætte behandling med MTX med mindre TVS på et relevant tidspunkt i forhold til konceptionen udelukker intrauterin graviditet.

 

Kontraindikationer

Intrauterin graviditet, immunosuppression, anæmi, leukopeni eller trombocytopeni, klinisk betydende lever/nyredysfunktion, aktivt mavesår eller aktiv lungesygdom

Fri væske (blod) ved ultralydsscanning er IKKE kontraindikation for methotrexatbehandling ved hæmodynamisk stabile patienter.

 

Kontrolprogram

Dag 0 - før behandling:

Blodprøver: før behandling:

P-hCG, hæmoglobin, leucocyt- og differentialtælling, trombocyttal, ALAT, basisk fosfatase og creatinin,blodtype mhp. anti-D-behov

 

MTX bestilles på særskilt rekvisition som faxes til apoteket, når den er udfyldt af læge. Kan typisk først være i afdelingen næste formiddag. Rekvisitionen findes på Sengeafsnit for Gynækologisk og Graviditet.

 

Dag 1: Behandling med injektion Methotrexate 1 mg / kg

Eventuelt gives Anti D efter sædvanlige retningslinjer.

Dag 4: P-hCG tages.

Dag 7: Kontrol af P-hCG.


Hvis fald i P-hCG <15% fra dag 4 til 7: fornyet MTX-injektion efter kontrol af alle blodprøver taget før behandling.


Hvis fald i P-hCG > 15% fra dag 4 til 7, så kontrol af P-hCG x 1 ugentligt indtil P-hCG er under detektionsgrænsen.

Gennemsnitlig follow-up-tid: 35 dage (op til 109 dage).

Ingen ultralydskontrol.

 

Vær opmærksom på

Ultralydskontrol KUN ved primær føtal hjerteaktion (og kun indtil der ikke længere er føtal hjerteaktion).
Hvis der er hjerteaktion på dag 7, da gives ny MTX-injektion (på trods af et eventuelt fald i P-hCG) (1)


Patienten bør ikke: få foretaget gynækologisk undersøgelse og bør afstå fra samleje indtil overstået behandling af hensyn til rupturrisiko.


I dagene efter MTX-behandling får patienterne
ofte mavesmerter, som svinder spontant og ikke bør forveksles med ruptursmerter. Om end årsagen til smerterne er ukendt, er de i litteraturen blevet kaldt ”separation pain”. Det kan være et udtryk for hæmatomdannelse og man vil ofte ved ultralydsscanning kunne se en øget størrelse af den ekstrauterine udfyldning. Separation pain bør IKKE udløse operation hos i øvrigt trykstabile patienter.


Undgå alkohol og folinsyreindtag i dagene efter MTX behandlingen

 

Komplikationer
Tubaruptur med hæmodynamisk instabilitet, tiltagende abdominalsmerter (udover separation pain), hurtigt stigende P-hCG (dvs.> 53% på 2 dage – målt efter 2. MTX-injektion)

Ultralydsfund anvendes ikke som kontrolparameter og derfor ikke i bedømmelsen af behandlingssucces.

 

 

Abstinens efter MTX

Der tilrådes at afvente 3 måneder inden ny graviditet forsøges.


Hos fertilitetspatienter overvejes at afvente
6 måneder efter MTX-exponering før opstart af en ny IVF/ICSI- cyklus evt. i samråd med fertilitetsklinikken.

Baggrund

 

Behandling og kontrol: Kliniske rekommandationer:

Blodprøver før behandling bør udover P-hCG også omfatte prøver til udelukkelse af u-erkendt systemisk sygdom hos patienten.

 

Persisterende trofoblast anses for sandsynligt ved stigning i P-hCG på mere end 53% fra 4 til 7. dagen efter påbegyndt behandling.

Patienten bør ikke få foretaget gynækologisk undersøgelse og bør afstå fra samleje indtil overstået behandling af hensyn til rupturrisiko.

Ultralydskontrol KUN ved føtal hjerteaktion (og kun indtil der ikke længere er føtal hjerteaktion).

 

Abstinens efter MTX: Kliniske rekommandationer

Det er ikke fundet forskel på antallet af aborter hos gravide og malformationer hos fostrene i graviditeter indtrådt før eller efter 6 mdr. MTX- behandling for ekstrauterin graviditet. Da MTX kan måles i leveren indtil 3 mdr. efter behandling, fastholdes den hidtidige anbefaling om 3 mdrs. abstinens. (evidensgrad C)

Hos fertilitetspatienter er det fundet at antallet af oocytter er signifikant lavere ved behandling opstartet før 6 mdr. efter MTX-exponering end efter 6 mdr. hvorfor kan det overvejes at vente ca. 6 måneder efter MTX-exponering før opstart af en ny IVF/ICSI- cyklus hos patienter med lav ovariel reserve. (evidensgrad C).

 

Baggrund for indikation

Methotrexate kan gives til hæmodynamisk stabile kvinder med insignifikant stigning i P-hCG, synlig ekstrauterin graviditet eller fravær af villi chorii i væv udhentet ved evacuatio uteri. Forsigtighed tilrådes dog jvf. P-hCG, hvor intrauterine levedygtige graviditeter er set med P-hCG-stigning på under 30% over to døgn.

Succesraten efter behandling med Methotrexate falder med stigende P-hCG. Et systematisk review af observationelle studier opgør succesraten for i alt 366 patienter til over 94% ved P-hCG under 5000 IU/l og på 85% ved P-hCG under 10000 IU/l (?).

Et center (4) opgør succesrater for 546 patienter stratificeret efter P-hCG:

 

Billede 2

 

 

Af andre prognostiske faktorer for en høj succesrate er lille størrelse af den ekstrauterine graviditet og fravær af føtal hjerteaktion, muligt forklaret ved et dårligt vækstpotentiale for den ekstrauterine graviditet.

Ved synligt foster med hjerteaktion, høje hormonniveauer (P-hCG), stor udfyldning mv. synes graviditeten mere behandlingsresistent.

Der er uenighed om hvilken rolle størrelsen af adnexudfyldningen spiller for behandlingssucces nogen anbefaler max. 4 cm, hvis der IKKE er synlig fosterhjerteaktivitet og max. 3,5 cm, hvis der er synlig fosterhjerteaktivitet.

Fri væske (blod) ved ultralydsscanning er IKKE kontraindikation for methotrexatbehandling ved hæmodynamisk stabile patienter.

Ekspekterende behandling bør overvejes, hvis P-hCG falder spontant ved 2-3 på hinanden følgende prøver.

 

Baggrund behandling og kontrol

MTX er en folinsyreantagonist, som ved enzymbinding forhindrer reduktion af folat til dets aktive form, hvorved DNA-syntese, DNA-reparation og celledeling forhindres.

Celletyper med hurtig deling er mest følsomme for MTX, heriblandt føtale celler, maligne celler, knoglemarv, mucosa i mavetarmkanal og blære.

 

Bivirkninger ved engangsdosering er sjældne, men omfatter gastritgener, kvalme og opkastning, stomatitis, mavesmerter, træthed og svimmelhed. Yderst sjældne bivirkninger er neutropeni, reversibel alopeci og pneumoni. Pga. MTX´s bivirkninger bør behandling kun gives til patienter med normalt fungerende knoglemarv og normal lever- og nyrefunktion. Ved behandling med MTX bør man undgå alkoholindtagelse og indtagelse af folinsyre

 

Dosering: Der er ikke fundet signifikant bedre effekt af flergangsdosering frem for engangsdosering.

Enkelte RCTs angiver signifikant bedre effekt ved lokalt injiceret MTX, men metaanalyser viser ingen øget effekt i forhold til i.m. administration.

Cost-benifit: En meta-analyse anbefaler udfra en cost-benefit- analyse multiple-dose ved P-hCG ≤ 3.000 IU/L, og single-dose ved P-hCG ≤ 1.500 IU/L .

Fertilitet er efter MTX-behandling at sammenligne med tubotomi (3). Der ses hyppigere aflukning af tubae ved HSG efter flerdosis behandling i forhold til enkeltdosisbehandling, fri passage 56,7% vs. 83,9% (8)

 

Baggrund Abstinens efter MTX

Varighed af abstinens efter MTX behandling for EUG

Embryotoxicitet og teratogenicitet ved behandling med MTX under graviditet er kendt fra flere studier og dyreforsøg.

Anbefalet ventetid efter MTX-behandling før fornyet graviditetsforsøg, for at undgå risiko for teratogen påvirkning af det nye foster, er dårligt belyst.

 

Rekommandationer

  • • Det er ikke fundet forskel på antallet af aborter hos gravide og malformationer hos fostrene i graviditeter indtrådt før eller efter 6 mdr. MTX- behandling for ekstrauterin graviditet. Da MTX kan måles i leveren indtil 3 mdr. efter behandling, fastholdes den hidtidige anbefaling om 3 mdrs. abstinens. (evidensgrad C)

  • • Hos fertilitetspatienter er det fundet at antallet af oocytter er signifikant lavere ved behandling opstartet før 6 mdr. efter MTX-exponering end efter 6 mdr. hvorfor kan det overvejes at vente ca. 6 måneder efter MTX-exponering før opstart af en ny IVF/ICSI- cyklus hos patienter med lav ovariel reserve. (evidensgrad C).

  • • Anti Mullerian Hormone som mulig markør for den ovarielle reserve: Der er ikke observeret en forskel på AMH-værdier før og efter MTX-eksponering. (evidensgrad C).

 

 

Referencer

DSOG gynækologiske guidelines 2009, www.dsog.dk

Kliniske retningslinjer Aarhus Universitetshospital, ekstrauterin graviditet