Cushings syndrom

Definition og forekomst

Der henvises til National Behandlingsvejledning fra Dansk Endokrinologisk Selskab:

Cushings syndrom - Dansk Endokrinologisk Selskab (endocrinology.dk)

Cushings syndrom defineres som en klinisk tilstand med hypersekretion af kortisol fra binyrebarken ledsaget af abnorm døgnvariation af kortisol og tab af den negative feedback mekanisme, som normalt regulerer hypothalamus-hypofyse-aksen. Tilstanden er sjælden (den årlige incidens er 4-5 tilfælde pr. million), men vigtig at diagnosticere, da denne medfører betydelig øget morbiditet og mortalitet (pga. kardio-og cerebrovaskulære hændelser og infektioner) og der ofte er gode behandlingsmuligheder.

Årsager

Cushings syndrom inddeles i 2 former:

1. 1. ACTH-afhængigt:

• - hypofysær ACTH-overproduktion (morbus Cushing) – 70%

mikro- eller makroadenom, K>M

• - ektopisk produktion af CRH/ACTH – 15%

småcellet lungekarcinom, karcinoide tumorer (pancreas, thymus, bronchus), pancreastumorer, medullært thyroideakarcinom (MTC), fæokromocytom

1. 2. ACTH-uafhængigt:

• - primær binyretumor:

adrenokortikalt adenom – 10-15%

adrenokortikalt carcinom (ACC) - < 5%

• - nodulær binyrehyperplasi (< 1%):

primary pigmented nodular adrenocortical disease (bl.a. Carneys syndrom, McCune-Albright syndrom)

bilateral makronodulær adrenal hyperplasi - ektopisk ekspression af forskellige receptorer, koblet til kortisol syntesen (GIP, katekolaminer, LH/hCG, ANGII, TSH vasopressin, serotonin, IL-1)

Symptomer

Der er ingen patognomoniske symptomer, men samtidig forekomst af flere af angivne fund giver mistanke om hyperkortisolæmi:

• - vægtøgning – øgning af den centrale fedtmasse (’moon face’, ’buffalo hump’, abdominal fedme),

• - stærk karfyldning i ansigtet (plethora),

• - tynde ekstrermiteter med muskelsvækkelse (proximal myopati),

• - tynd og skrøbelig hud (purpurfarvede striae, multiple ekkymoser),

• - perifere ødemer,

• - hirsutisme, acne, amenorrhea,

• - osteoporose,

• - glukoseintolerans, diabetes mellitus,

• - hypertension,

• - thromboemboliske episoder,

• - hypokalæmisk alkalose, hyperpigmentering (ved ektopisk CRH/ACTH produktion)

• - psykiske forstyrrelser (e.g. depression, mani), kognitive problemer.

Udredning

1. 1. trin – screening

Bestemmelse af kortisol i døgnurin

Der udføres 3 konsekutive døgnurinopsamlinger. Påvisning af forhøjet kortisol i mindst én opsamling støtter mistanken. Forhøjede værdier kan ses ved depression, angstlidelser, alkoholisme, svært dysreguleret diabetes, svær overvægt (’pseudo-Cushing’ syndrom).

1-mg dexamethason ’overnight’ test

Der administreres 1 mg dexamethason kl. 23.00. P-kortisol tages næste morgen (kl. 08.00-09.00), og værdi < 50 nmol/l udelukker Cuhings syndrom, medmindre den kliniske mistanke er meget stærk (enkelte patienter med morbus Cushing kan udvise suppression af p-kortisol). Ved værdier af p-kortisol < 100 nmol/l og fravær af kliniske tegn er diagnosen usandsynlig.

Ved fortsat stærk klinisk mistanke trods normalt udfald af tests anbefales gentagelse af screening (typisk efter 6 måneder), idet kortisolproduktionen hos visse patienter varierer over tid (såkaldt cyklisk Cushing). P-kortisol bestemmelser kan være falsk forhøjede blandt kvinder i p-pille behandling, idet østrogen øger koncentrationen af kortisolbindende globulin (CBG). Det anbefales at en sådan behandling seponeres 6 uger forud for test. Ligeledes kan visse antiepileptika (f. eks. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), tuberkulostatika (f. eks. rifampicin) og alkohol via enzyminduktion bevirke hurtig degradering af dexamethason i leveren med deraf følgende risiko for manglende kortisol suppression (falsk positiv test).

1. 2. trin – differentialdiagnose

Bestemmelse af plasma ACTH

Supprimeret p-ACTH (< 5 ng/l) tyder på ACTH-uafhængig tistand → adrenal ætiologi. P-ACTH i den øvre del af referenceområdet eller forhøjet tyder på ACTH-afhængig tilstand → hypofysær etiologi eller ektopisk sekretion. P-ACTH ved morbus Cushing kan være normal eller let forhøjet, mens p-ACTH ved ektopisk sekretion er sandsynligvis moderat til stærk forhøjet (> 200).

Lang Dexamethason suppressiontest

Testen udføres under indlæggelse. De første 2 døgn er kontroldøgn. Der opsamles døgnurin for kortisol og måles p-kortisol og p-ACTH kl. 08.00 og kl. 16.00. Efterfølgende administreres Dexamethason i dosis på 0,5 mg p.o. hver 6. time i 2 døgn (lavdosis) og i dosis på 2,0 mg p.o. hver 6. time i de næste 2 døgn (højdosis). Tabletterne gives kl. 08.00, 14.00, 20.00 og 02.00. Der måles p-kortisol og p-ACTH kl. 08.00 (umiddelbart før morgendosis af Dexamethason) og kl. 16.00 samt opsamles døgnurin for kortisol hvert døgn.

OBS. Ved supprimeret p-ACTH (ACTH-uafhængig tilstand) kan de sidste 2 døgn af testen (højdosis) undlades.

Tolkning

Lavdosis Dexamethason: suppression af p-kortisol til < 50 nmol/l, suppression af p-ACTH < 10 ng/l og reduktion af kortisol i urin med mindst 80% udelukker Cushings syndrom, medmindre den kliniske mistanke er meget stærk.

Højdosis Dexamethason: suppression af p-kortisol og p-ACTH med mindst 50% og suppression af kortisol i urin med mindst 90% tyder på hypofysær ætiologi (morbus Cushing). Manglende suppression tyder på ektopisk produktion af CRH/ACTH eller adrenal ætiologi.

Tumormarkører

Ved mistanke om ektopisk syndrom bestilles: chromogranin A, hCG, CEA, alfa-føtoprotein, calcitonin, gastrin, serotonin.

1. 3. trin – billeddiagnostik

Hypofyse

MR-scanning af hypofysen (hypofyseprotokol) uden og med gadolinium kontrast

Udføres altid ved tegn på ACTH-afhængigt Cushings syndrom. Et (mikro)adenom kan dog ikke altid påvises, ligesom falsk positiv MR-scanning kan forekomme (hypofysært ”incidentalom”).

Sinus petrosus sampling (kun ved ACTH-afhængig tilstand)

Invasiv og teknisk vanskelig undersøgelse, som udføres såfremt der fortsat er tvivl om hvorvidt kilden til hypersekretion af ACTH er hypofysen (morbus Cushing). Der måles ACTH koncentrationer i venøst blod fra begge sinus petrosi (centralt) og perifert. En central/perifer gradient over 2,0 tyder på hypofysær ætiologi. Undersøgelsen kan i mange tilfælde også påpege sidelokalisation af hypofysært adenom. I praksis udføres denne i Aarhus eller Odense efter henvisning fra hypofyseansvarlig overlæge.

Binyrer

CT-scanning med i.v. kontrast (3-faset). Undersøgelsen kan påvise en binyretumor og kan oftest afgøre om tumoren er benign (adenom) eller mistænkt for malignitet (adrenkortikalt karcinom). Adenomer er karakteriseret ved lav HU-værdi (< 10) og diameter < 4 cm. Tumorer med høj HU-værdi eller lav udvaskning af kontrast, diameter > 6 cm, irregulær form, heterogen densitet, uskarp afgrænsning, tilstedeværelse af nekrose, blødning og kalcifikationer tyder på malignitet. Undersøgelsen kan også påvise bilateral hyperplasi af binyrer, set oftest ved morbus Cushing, eller bilateral nodulær hyperplasi af binyrer (sjælden form for ACTH-uafhængigt Cushings syndrom).

Binyrebarkskintigrafi (kolesterolskintigrafi)

Undersøgelsen har en begrænset værdi og er behæftet med en betydelig strålebelastning. 131I-kolesterol optages i funktionelt aktivt binyrebarkvæv herved kan binyrebarkvæv med autonom funktion identificeres og lokaliseres. Undersøgelsen kan anvendes mhp. skelnen mellem adenom/tumor og binyrebarkhyperplasi og sidelokalisation af kortisol-producerende adenom.

FDG PET/CT-scanning kan vælges som en supplerende undersøgelse i tilfælde af en solitær binyretumor med maligne karakteristika for at identificere adrenokortikalt karcinom og påvise evt. spredning.

Ektopisk syndrom

CT-scanning af hals/thorax/abdomen er sædvanligvis første valg. De fleste ACTH-secernerende tumorer er beliggende i thorax (karcinoide tumorer i bronchus, småcellet lungekarcinom). I abdomen kan der afsløres pancreastumorer og evt. levermetastaser. Nogle af neuroendokrine tumorer (f. eks. karcinoide tumorer, gastropankreatiske tumorer) udviser somatostatinreceptorer på celleoverfladen og kan lokaliseres med somatostatin receptor skintigrafi (¹¹¹In-oktreotid). Sensitivitet af undersøgelsen i diagnostik af NETs er dog højst 53%. I den seneste tid er ⁶⁸Ga-DOTATOC PET/CT-scanning blevet hyppigere anvendt, da undersøgelsen er mindre tidskrævende og bedre til at lokalisere små tumorer.

Behandling og opfølgning

Morbus Cushing

Den primære behandling er neurokirurgisk med transsfenoidal resektion af det ACTH-producerende hypofyseadenom. Umiddelbar komplet remission opnås hos ca. 70% af patienterne og søges dokumenteret ved postoperative målinger af p-kortisol. Efter vellykket operation vil patienten således umiddelbart have behov for substitutionsbehandling med Hydrokortison i en kortere eller længere periode. Patienter, som er behandlet for mb. Cushing vil indgå i et livslangt kontrolforløb i Neuroendokrinologisk Ambulatorium.

Ved manglende remission eller recidiv overvejes reoperation, strålebehandling mod hypofyselejet, bilateral adrenalektomi eller medicinsk behandling, f. eks. i form af dopaminagonist cabergolin eller somatostatinanalog pasireotid (Signifor).

Binyretumorer

Behandlingen er kirurgisk.

I tilfælde af et solitært kortisol-producerende adenom udføres unilateral adrenalektomi (oftest laparoskopisk) i steroiddække. Efterfølgende er der oftest behov for substitutionsbehandling med Hydrokortison i flere måneder til år. Efter operationen tilbageflyttes pt. til Endokrinologisk afdeling, hvor dosis af Hydrokortison nedjusteres. Efter udskrivelse følges pt. i Endokrinologisk ambulatorium med årlige kontroller. Så længe er der behov for substitutionsbehandling skal dosis af Hydrokortison øges i stresssituationer og patienterne opfordres til at bære Addison kort.

Maligne binyretumorer tilstræbes behandlet kirurgisk. Der er oftest behov for behandling med mitotan (Lysodren), som virker cytotoksisk mod adrenokortikale celler. Systemisk kemoterapi og evt. strålebehandling kan komme på tale. Den onkologiske behandling af adrenokortikalt karcinom er centraliseret på Rigshospitalet.

Ektopisk syndrom

Der tilstræbes kirurgisk resektion af tumoren. I tilfælde af metastatisk sygdom begrænset til leveren kan resektion eller ablation af levermetastaser komme på tale. Afhængig af tumortype kan kemoterapi med cytostatika og/eller strålebehandling være indiceret og vil sandsynligvis mindske hyperkortisolæmi. Ved opladning på somatostatin receptor scintigrafi eller DOTATOC er der ved ektopisk, ikke operabel tilstand mulighed for behandling med radioaktivt yttrium bundet til somatostatin.

Hyperkortisolæmi med svære symptomer hos patienter med inoperable tumorer kan forsøges kontrolleret med ketoconazol eller metyrapon. Langtidsvirkende somatostatinanalog Sandostatin LAR kan i visse tilfælde hæmme ektopisk sekretion af ACTH og hermed kontrollere hyperkortisolæmi hos patienter med neuroendokrine tumorer.

Ketoconazol (tabl. 200 mg) blokerer den første trin i kortisolsyntesen. Daglig dosis er 600 - 1200 mg. Bivirkninger er hyppige og omfatter kvalme, opkastninger, hovedpine, gynækomasti og nedsat libido. Præparatet er potentielt hepatotoksisk og kontraindiceret hos patienter med kronisk leversygdom. Levertal skal kontrolleres regelmæssigt og ved stigning af ALAT 3 x over øvre grænse skal behandlingen seponeres.

Metyrapon (tabl. Metopiron kaps. 250 mg) er inhibitor af 11-beta-hydroksylase og blokerer den sidste trin i kortisol- og aldosteronsyntesen. Præparatet medfører stigning i ACTH og hermed stimulerer produktion af binyreandrogener, med udvikling af hirsutisme til følge. Kan også medføre væskeophobning og hypertension pga. stigning i deoxycortikosteron. Dosis er 500 - 750 mg x 3 - 4 dgl.

Visitation

Biokemisk og billeddiagnostisk udredning samt medicinsk behandling af patienter med Cushings syndrom varetages af Endokrinologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, med reference til områdeansvarlige speciallæger. Færdigudredning, behandling og efterkontrol af patienter med mb. Cushing sker i et samarbejde med Neurokirurgisk Afdeling i Aalborg samt efter behov øvrige afdelinger, der indgår i det formaliserede samarbejde omkring Neuroendokrinologisk Ambulatorium i Aalborg. Udredning og behandling af patienter med binyrepatologi og patienter med ektopisk syndrom, især okkult primær tumor, sker i formaliseret samarbejde med Medicinsk Endokrinologisk Afdeling (MEA), Aarhus Universitetshospital, NBG, efter en konkret vurdering i det enkelte tilfælde.

Ved mistanke om en malign primær binyretumor (adrenokortikalt karcinom) henvises patienten til MEA efter forudgående aftale. Hvis der er mulighed for kirurgisk behandling, bliver pt. viderehenvist til kirurgerne af MEA.

Ved entydigt fund af et kortisol-producerende binyreadenom henvises patienten direkte til Mamma Endokrin Klinik (MEK), AUH, THG mhp. kirurgisk behandling. Opfølgning efter operationen varetages af Endokrinologisk Afdeling, Aalborg.