Pubertas præcox
Beskrivelse
Årsager:
1. Ægte/central pubertas præcox (PP):
A. Hypofysær gonadotropin produktion
• idiopatisk: (især piger)
•
• sporadisk eller familiær
• adopterede børn
• cerebral:
•
• udviklingsanomali, syndromer
• meningit, encephalit, hovedtraume
• tumor, strålebehandling
• langvarig hypothyreose
B. Perifer gonadotropin produktion fra tumores
2.Pseudo (perifer) pubertas præcox:
• kønshormonproducerende tumor i gonade/binyrer
• adrenogenital syndrom (late onset)
• McCune-Albright syndrom
• eksogene sex steroider
2. Andre tilstande
• Præmatur thelarche
• Præmatur adrenarche
• Præmatur menarche
Ved central udløst pubertas præcox er der modning af gonader, i modsætning til pseudo pubertas præcox.
Hyppigere hos piger end drenge. Ofte idiopatisk (90 %) hos piger, og organisk årsag hos drenge.
Udredning:
1) Grundig anamnese: Graviditet, fødsel, fødselsvægt og længde, IUGR. Evt adopteret. Tidligere CNS-sygdomme: f.eks hydrocephalus, meningitis, kranietraumer, hjernetumorer, CNS-bestråling, langvarig hypothyreose.
Forældrenes pubertet og vækstudvikling, menarche og sluthøjde. Søskendes forhold.
2) Tidsmæssig udvikling af symptomer: Gradvis eller påfaldende hurtig udvikling af: Bryst udvikling, pubesbehåring, genitaludvikling, axilsved og behåring, acne, udflåd, menstruation, øget vækst, humørsvingninger mm.
3) Vækstkurve: Alle vækstdata fra barnets bog og skoleundersøgelser med henblik på vækstacceleration.
4) Objektiv undersøgelse: Pubertetsudvikling beskrives ved Tanners inddeling med
stadium 1-5 (1: infantil, 5: fuldt udviklet) for brystudvikling, pubesbehåring og genitaludvikling, samt testes størrelse vurderet med orkidometer (4 ml tyder på at puberteten er i gang) skæg, stemmeovergang, axilsved og behåring, acne, fedtet hår. Neurologisk gennemgang, hudforandringer mm. Pubertal adfærd.
5) Blodprøver: S-østradiol, FSH, LH, androgenstatus, prolaktin, TSH, T4, T3, levertal, væsketal, hæmatologisk status, 17-OH progesteron, Ca.
Evt. tumormarkører (alfa-føtoprotein, kvantitativ HCG). Evt. s-cortisol og p-ACTH som skal tages om morgenen. Evt. s-IGF-1 til RH. Evt. Inhibin A og B for piger og Inhibin B for drenge til RH. Husk speciel blodprøvebestillingsrekvisition til RH.
6) Røntgenundersøgelse af venstre hånd og håndled m.h.p. knoglealderbestemmelse.
På grundlag af klinik, vækstkurve, blodprøveresultater og knoglealder stillingtagen til afslutning af patienten – eller ambulant opfølgning efter 3-4 måneder – eller videre udredning som anført nedenfor:
7) Stimulationstest: En-dagsindlæggelse til kort LHRH-test mhp. be/afkræfte central udløst PP. Ved mistanke om hypothalamisk/hypofysær sygdom suppleres med synachten test og væksthormon stimulations test. Ved mistanke om adrenogenital syndrom udføres synachten test med måling af s-cortisol og 17-OH progesteron før og efter 60 min. Udlvering af skriftlig patientvejledning om LHRH stimulationstest.
8) Ultralydsscanning af indre genitalia på gyn.afd. af pigerne mhp. størrelsen af ovarier og follikelaktivitet samt uterus størrelse og endometrie-tykkelse. Planlægges ofte til udførelse i forbindelse med endagsindlæggelse til LHRH-test, se ovenfor.
9) Ultralydsskanning af abdomen ved mistanke om hormonproducerende tumor.
10) MR-scanning af cerebrum m.h.p. hypothalamus og hypofyseområdet ved central udløst pubertas præcox. Kan evt. undlades hos piger med start af sekundære kønskarakterer efter 8.0 år.
Problemer ved pubertas præcox:
3. Psykisk belastning.
4. Lav sluthøjde pga. avanceret knoglealder med tidlig lukning af epifyserne: “Store som små og små som store”.
Tolkning af resultater:
Diagnosen central pubertas præcox stilles klassisk ved følgende fund: vækstacceleration, kliniske pubertetstegn, stimuleret LH/FSH ratio over 0,66 og/eller max stimuleret LH værdi over 5 U/l, forhøjet østradiol eller testosteron. Follikler over 6 mm samt forstørrelse af uterus og ovarier og diastolisk flow i a. uterina på ultralyd støtter diagnosen, det samme gælder fremskreden knoglealder.
Hvis diagnosen central pubertas præcox stilles skal der udføres MR-scanning af hypofysen og cerebrum for at udelukke strukturel årsag. Røntgenlæger beslutter hvorvidt det er nødvendigt at give kontrast.
Såfremt GnRH stimulationen ikke viser forhøjelse af gonadotropinerne, eller kun lidt forhøjelse er der følgende muligheder:
- der er tale om central pubertas præcox, men det er i en meget tidlig fase. Patienten skal følges tæt og ved klinisk progression af pubertetstegn eller vækstacceleration skal GnRH testen eller basale blodprøver gentages. I dette tilfælde vil pubertetstegnene være tidlige, østradiol/testosteron ville ikke være forhøjede, knoglealderen skulle ikke være fremskreden og der er endnu ikke sikker vækstacceleration.
- der er tale om perifer pubertas præcox. Typisk vil østradiol eller testosteron være kraftigt forhøjet, og LH og FSH fortsat være lave (supprimeret). Udredning for årsagen til den autonome hormonproduktion skal fortsættes: yderligere udredning for enzymdefekt (døgnurin for steroidmetabolitter), UL eller CT-scanning af binyrene, ved mistanke om McCune-Allbright syndrome røntgen af skelettet eller knoglescintigrafi, ved mistanke om testotoxicose, DNA undersøgelse.
- der er tale om præmatur thelarche. Diagnosen omfatter brystudvikling uden elevation af østradiol eller gonadotropiner, normal knoglealder og ingen vækstacceleration. Kan være umulig at skelne fra en tidlig fase af central pubertas præcox, og bør følges klinisk. Der er ingen behandling.
- der er tale om præmatur adrenarche, hvilket skyldes tidlig modning af binyrene med produktion af svage androgener, som forårsager pubesbehåring, svedlugt og fedtet hud/hår. Patienten bør følges op med kliniske kontroller da enkelte kan progrediere til sekundær central pubertas præcox. Der er ingen behandling.
- der er tale om præmatur menarche. Diagnosen er så sjældent at disse børn altid bør drøftes ved konference. Differentialdiagnoser er her: vaginal tumor (sarkom), vaginal misdannelse, og sexuelt misbrug.
Behandling:
Central pubertas præcox behandles med langtidsvirkende injicerbar depot GnRH agonist. For tiden hedder det tilgængelige præparat Prostap depot eller Enanton depot (leuprorelin), som injiceres subkutant. Der findes to doseringsregimer: enten med Procren Depot a 3,75 mg, der gives subkutant dag 0, dag 14 og dag 28, og derefter hver 28. dag, eller med Procren Depot a 11,25 mg, som injiceres subkutant dag 0, 28 og 84 og derefter hver 84. dag. Behandlingsregime aftales internt på afdelingen. Der kontrolleres basale blodprøver før injektion nr. 4.
Decapeptyl depot (triptorelin) kan anvendes ved allergi og steril abscess under Procren behandling.
Injektionerne gives som regel hos egen læge efter gængse retninglinier, udleveres fra sygehuset.
Der er kun få kendte bivirkninger til behandlingen, mens langtidseffekterne ikke kendes med sikkerhed. Der foreligger få studier, som rapporter normal pubertetsudvikling og cyclus efter endt behandling samt kasuistiske rapporter om graviditeter. Der er ikke fundet øget risiko for osteoporose. Der foreligger ingen erfaringer vedr. cancer risiko eller kadiovasculær risiko. Patienten skal informeres om at der er mulighed for vaginalblødning efter den første injektion, og at der kan forekomme vægtøgning, specielt hos piger som i forvejen er overvægtige. Prostap kan give allergiske reaktioner på injektionsstedet og sterile, subcutane abcesser. De fleste behøver ikke at blive dræneret, men resorberes spontant.
Ved cave til både Prostap og Decapeptyl kan VANTAS (Histrelin) implantat 50 mg bruges efter konference. Dette lægges subkutant i G.A. eller lokalbedøvelse og holder 12-18 mdr. Der er endnu ingen langtidsafaring
Kontrol:
Evt. GnRH test skal udføres umiddelbart før en GnRH-analog injektion, således at effekten på det tidspunkt, hvor koncentrationen er lavest kan vurderes. Patienten følges klinisk med hensyn til vækst og pubertetstegn hver 4-6 måned. Blodprøver, knoglealder og GnRH-test ved behov.
Såfremt der ikke er tilfredstillende suppression af puberteten bedømt ved
5. klinik (vækst, sekundære kønskarakterer, knoglealder), og/eller
6. s-østradiol > 40 pmol/l eller s-testosteron > 0,5 nmol/l, og/eller
7. peak LH > 5IU/l efter GnRH test udført lige før planlagt Procren Depot injektion
kan intervallerne mellem injektionerne nedsættes.
Hvis dette tiltag er uden effekt, skal barnet konfereres.
Økonomi:
Det er nu vedtaget i regionerne, at behandling for pubertas præcox med langtidsvirkende GnRH-agonist hører ind under vedlagsfri medicin til udlevering fra sygehusafdeling. Det betyder, at udlevering af f.eks. Procren Depot vil foregå fra Børneambulatoriet, gerne i forbindelse med de ambulante kontroller. Det skal således sikres, at Børneambulatoriet hele tiden har et laget, hvorfra der kan udleveres, og der vil være mulighed for at forsyne æskerne med labels med navn på aktuelle patient.
I enkelte tilfælde vil der være patienter, som befinder sig i en gråzone, f.eks. på grund af alder inden for normalområdet. I sådanne tilfælde tilrådes at drøfte behandlingsindikation i endokrinologisk team.
Formålet med behandlingen er:
-at undertrykke udviklingen af de kliniske pubertetstegn, hvor man ikke kan forvente sig den store regression, men skulle kunne forhindre videre udvikling (brystvæv, testikelvækst) indtil behandlingen seponeres. Pubesbehåring kan progrediere pga. binyreandrogener.
- at bremse knoglemodningen og pubertetsvæksten, med det teoretiske formål at forlænge vækstperioden og bevare patientens sluthøjdeudsigter
Om der er indikation for behandling skal drøftes med familien i hvert enkelt tilfælde. Overvejelserne går på sluthøjdeudsigterne, patientens alder og hvilken effekt pubertetsudviklingen har psykosocialt.
Væksten under behandlingen: Vækstraten vil falde i løbet af det første halve til hele år under sufficient behandling. Man tilsigter at vækstraten fortsætter på præpubertal niveau, men det ses undertiden, at det går helt i stå. Afhængig af sluthøjdeudsigterne kan man i sådanne tilfælde overveje at supplere med GH-behandling (konferencebeslutning).
Tidspunkt for seponering af behandling:
Der er ingen faste retningslinier. Psykosocialt vil det som regel være passende, når nogle af patientens klassekammerater også er begyndt på deres pubertetsudvikling. Med hensyn til højden anbefaler nogle forfattere at stoppe behandling, når knoglealderen er 12 år (piger). I tvivlstilfælde diskuteres til konference.
Kontrol efter afsluttet Procrenbehandling:
Børn og unge følges med kliniske kontroller ca. hver 6. måned mht. klinisk progression af puberteten, hvor der ind imellem tages blodprøver til basale reproduktionshormoner. Der laves GnRH test og evt. UL af genitalia interna hos piger, hvis forløbet afviger fra det forventede. Opfølgning afsluttes hos piger, når menarchen er indtrådt og der har været nogle menstruationer efter dette, hos drenge omkring tidspunktet hvor pubertetsvækstspurten er nedadgående og der har været stemmeovergang. Unge, som sideløbende er i væksthormonbehandling, fortsætter opfølgning indtil sluthøjden, se særskilt instruks for væksthormonbehandling.
Opfølgning af unge med co-morbiditet, f.eks. magligne sygdomme og hjernetumorer, kan have behov for individualiserede opfølgningsforløb.
Behandling af perifer/gonadotropin-uafhængig/ pseudo-pubertas præcox:
Tilstanden er langt sjældnere end central pubertas præcox. Hvis muligt søges at kontrollere den tilgrundliggende årsag for den abnorme hormonproduktion, dette kan lade sig gøre i tilfælde af adrenogenital syndrom og tumor som er de hyppigste årsager. Andre tilstande, f.eks. testotoksikose, kan behandles med hormonantagonister med forskellige virkingsprofiler, f.eks. cyproteronacetat, testolactone, ketoconazol, tamoxifen, Femar, Teslac. Behandling foregår efter konferencebeslutning og er en ekspertopgave.
Definition af begreber
Udvikling af sekundære kønskarakterer før 8 års alderen hos piger og 9 års alderen for drenge.
Referencer
Dattani MT, Hindmarsh PC. Normal and abnormal puberty. In Brook CGD, Clayton PE, Brown R, Savage M eds. Clinical Pediatric Endocrinology Oxford, Blackwell Publishing Ltd 2005: 183-210
Brook CG.
Mechanism of puberty.
Horm Res. 1999; 51 Suppl 3:52-4
Ritzen EM.
Early puberty: what is normal and when is treatment indicated?
Horm Res. 2003;60 Suppl 3:31-4.
Traggiai C, Stanhope R.
Disorders of pubertal development.
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003 Feb;17(1):41-56
Stanhope R, Traggiai C.
Precocious puberty (complete, partial).
Endocr Dev. 2004; 7:57-65.
Carel JC, Lahlou N, Roger M, Chaussain JL.
Precocious puberty and statural growth
Hum Reprod Update. 2004 Mar-Apr; 10(2):135-47
Tuvemo T, Jonsson B, Gustafsson J, Albertsson-Wikland K, Aronson AS, Hager A, Ivarson S, Kristrom B, Marcus C, Nilsson KO, Westgren U, Westphal O, Aman J, Proos LA.
Final height after combined growth hormone and GnRH analogue treatment in adopted girls with early puberty.
Acta Paediatr. 2004 Nov;93(11):1456-62.
Langtidsopfølgning
Tanaka T, Niimi H, Matsuo N, Fujieda K, Tachibana K, Ohyama K, Satoh M, Kugu K.
Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate: evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The TAP-144-SR Japanese Study Group on Central Precocious Puberty.
J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar;90(3):1371-6. Epub 2004 Dec 14.
Heger S, Sippell WG, Partsch CJ.
Gonadotropin-releasing hormone analogue treatment for precocious puberty. Twenty years of experience.
Endocr Dev. 2005;8:94-125.
Vejledning udarbejdet af Niels Feilberg Jørgensen i DSPE regi (Dansk Studiegruppe for Pædiatrisk Endokrinologi)
