Definition

Amenorré (primær/sekundær) forhøjede gonadotropinværdier samt lave østradiolværdier hos kvinder under 40 år.
Kan være irreversibel eller reversibel og altså med manglende, aftagende eller vekslende ovariefunktion.

Synonymer

Hypergonadotrop hypogonadisme, hypergonadotrop amenorré, primær ovarian failure (POF). Betegnelsen "svigt/failure" bør undgås, 25-50 % af kvinder med POI/POF ovulerer og har chance (5-10%) for graviditet.
 

Incidens

Alder <30 år: 1:1000
Alder <40 år: 1:100

Symptomer

Amenorré (primær/sekundær) eller oligomenorré. Kvinder med POI har intermitterende klimakterielle gener inklusiv vasomotoriske symptomer, søvnforstyrrelser og tørhed i skeden.

Spontane årsager

Idiopatisk: Hos 90% af kvinder med POI er det opstået spontant, og de har karyotype 46, XX.

Kromosomale årsager: Ved primær amenorrè og POI findes kromosomabnormiteter hos ca. 50%, oftest Turner eller Turnermosaik. Ved sekundær amenorrè og POI findes hos ca. 13% abnorm karyotype, f.eks. Turner mosaik.

X-kromosomale:

Turner syndrom (45X) eller mosaik (45X/46XX, 45X/47XXX).

Deletioner/translokationer på et eller begge X-kromosomer kan medføre nedsat ovariereserve.

DSD (disorders of Sex Development) med gonadedysgenesi (45X/46XY).

Genetiske årsager:

Familiær disposition hos 10-15%. Fragilt X-syndrom medfører hos 25% POI. (FMR1-gen er ansvarlig for fragilt X-syndrom).

Autosomale f.eks.:

Galaktosæmi medfører næsten altid POI.

17-alfa-hydroxylase-mangel, en sjælden form for congenit binyrebark hyperplasi.

Aromatase gen mutationer.

Autoimmune endokrine årsager:
POI er associeret til autoimmune sygdomme,(hypothyreoidisme, Addison, diabetes, SLE, RA, vitiligo, APS (autoimmun polyendocrin syndrom), myasthenia gravis og hypoparathyrodisme. Der er identificeret autoantistoffer mod f.eks. ovarielle komponenter, men betydningen af disse er uafklaret.

Infektiøse årsager:
Der er beskrevet mulig sammenhæng med mæslinger, TB, malaria, varicella, Shigella, CMV, herpes simplex.

Iatrogen årsager:

• • Strålebehandling: Ovariel skade afhænger af kvindens alder, dosis og bestrålet region.

• • Kemoterapi: Risikoen afhænger af type, dosis, behandlingsvarighed og kvindens alder - jo yngre patient, og jo lavere dosis, jo større chance er der for at ovarierne kommer sig efter behandlingen.

• • Kirurgi: bilateral ooforectomi. Embolisation af arteria uterina – en potentiel, men sjælden årsag til POI.

• • Miljøfaktor: Tungmetaller, opløsningsmidler, pesticider, industriaffald m.m.

Udredning

Overvej andre årsager til oligomenorré/sekundær amenorré.
Kvinder med mistænkt POI skal have målt initialt hypofyse-gonadehormoner x 2 med 2-3 ugers interval (FSH, LH, TSH, prolaktin, østradiol, testosteron, SHBG, evt. AMH).
P-pille behandling seponeres mindst 1 måned før blodprøvetagning. AMH kan. f.eks. være supprimeret op til 6 måneder efter ophør med p-piller.
 

Lav/umålelig AMH udelukker ikke nødvendigvis mulighed for spontan ovulation.

Primær undersøgelse:

Anamnese – øget familiær forekomst af POI. Vækst, pubertetsudvikling, kroniske lidelser, tidligere kemo/strålebehandling, tidligere kirurgi.

Vurdering af sekundære kønskarakterer, højde, vægt. Vurdering af fænotypiske træk.

Gynækologisk undersøgelse incl. Ultralydsskanning: endometrietykkelse, ovariestørrelse, +/- follikler. Slimhindeatrofi. Udvikling af genitalia.

Blodprøver:

• • s-HCG /udelukke graviditet

• • s-prolactin/udelukke anden årsag til sekundær amenorré

• • s-estradiol

• • LH

• • FSH

• • Testosteron (frit+total), SHBG, evt. AMH.

• • Androgenstatus ved klinisk mistanke om hyperandrogenisme eller PCO.

• • Karyotype (ved fund af hypogonadisme, uden oplagt iatrogen årsag).

• • TSH evt. senere suppleret med TPO-antistoffer og frit T4/screening for autoimmun sygdom.

• • Screening for diabetes m. HbA1c (ved mistanke om PCOS).

• • 25-hydroxy D3 med henblik på D-vitamin mangel.

Kvinden bør informeres om den tentative diagnose.

Sekundær undersøgelse.
Evt. i samarbejde /konference med endokrinolog.

• • DEXA-scanning ved længerevarende hypoøstrogenæmi. Kontrolskanning hvert 3 – 5 år.

• • Ovarieautoantistoffer (SSI)

• • Binyrebarkantistof (SSI), ACTH stimulationstest efter konference med endokrinolog.

Supplerende undersøgelser:
Kan være indiceret mhp. afdækning af ætiologi/følgetilstand.

Ved familiær forekomst af POI:

• • Bærer status af fragilt X mutation (FMR1). FMR1 – fragilt X-syndrom - er hyppigste årsag til mental retardering på verdensplan.

• • Evt. genetisk rådgivning.

Ved mosaik med Y-kromosom:

• • Ovariebiopsi, da enhver testiskomponent i gonaderne medfører højrisiko for malignitet.

Autoimmun sygdom:

• • Addison sygdom/krise – ses hos 3% med POI. Kan identificeres ved auto-adrenale antistoffer. Kun ca. 70% med Addison er antistof positive.

• • APS (autoimmun polyendocrin syndrom) er hyppigt associeret med POI og medfører hypoparathyroidisme, perniciøs anæmi og mucocutan candidiasis – bør udredes med s-PTH, s-calcium og s-fosfat samt s-cobalamin. Konfereres med endokrinolog.

Behandling

Psykologi:
Vær parat til at yde rådgivning, information og emotionel støtte.

Hormon-substitution:

• • Hormon-substitution (HRT) til menopausealder (ca. 50 år)
  Østrogen enten transdermalt (100 mikrogram/d) eller oralt (2 mg dagligt) med supplement af progesteron 10 mg/d 10-12 cyklusdage. Endometriet kan også beskyttes med en gestagen-spiral, som samtidig fungerer kontraceptivt. Østradioldosis til fysiologisk niveau bestemmes ved måling af s-østradiol (gennemsnitlig niveau i naturlig cyklus er 0,3-0,4 nmol/l).
  Yngre kvinder med POI har behov for lidt mere østradiol end ældre kvinder med HT.
  Det er ikke undersøgt, om p-piller har samme forebyggende effekt på osteoporoserisiko, og riskiko for hjerte-karsygdom hos kvinder med POI som HRT.

• • Information om kontraception.

Osteoporose-profylakse:

• • Calcium-tilskud (800 mg/d) og D-vitamin tilskud (800 IE, som svarer til 20 mikrogram) samt motion. Kvinder med POI i HRT anbefales BMD hvert 3-5 år. Hvis ingen hormonel behandling anbefales BMD hvert år. Ved osteoporose konfereres med endokrinologisk afdeling.

Risiko for kardiovaskulær sygdom:

• • Kvinder med POI har øget risiko for cerebrovaskulært infarkt og hjertekarsygdom. HRT nedsætter risikoen for cerebrovaskulært infarkt og formentlig risikoen for hjertekarsygdom.

Sexualitet:

• • Kvinder med POI har øget risiko for seksuel dysfunktion.

Fertilitet:

• • Nogle kvinder med POI ovulerer (11-46%) og har dermed en lille chance for spontan graviditet (5-10%), men man kan ikke forudsige hvem. Ingen terapi har vist sig effektiv for at inducere ovulation. Kvinder med graviditetsønske henvises til Fertilitetsklinikken.

Demens:

• • Øget risiko for kognitiv hæmning og demens. Til forebyggelse heraf anbefales HRT.

Opfølgning

Kvinden kan efter udredningen følges ambulant med samtale og kontrol af FSH, LH, Østradiol.

Henvisning

Overvej henvisning til:

• • Medicinsk endokrinolog: Kan varetage supplerende udredning (adrenal insufficiens (3%)/ autoimmun hypotyreoidisme (25%)/osteoporose (60%)/myastenia gravis og SLE).

• • Øjenlæge: Mange kvinder med POI lider af "dry eye syndrome", som ikke nødvendigvis afhjælpes af hormonsubstitution.

• • Fertilitetsklinik: Hvis kvinden har et fertilitetsønske.

• • Evt, henvisning til psykolog, sexolog, parterapeut, psykiater.

Patientinformation

Kvinder i overgangsalderen

Referencer

Premature Ovarian "Failure” in the Adolescent", Rebar RW, Ann. N.Y.Acad. Sci. 1135: 138-145 (2008)
 

An update: Spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause; Nelson LM et al., Fertility and Sterility 2005;83:1327-32
 

Etiology, diagnosis, and treatment of secondary amenorrhea, UpToDate version 16.1: januar 31, 2008
 

Premature Ovarian Failure, Goswami D et al., Horm Res 2007;68:196-202
 

Spontaneous premature ovarian failure: Management challenges, Kalu E et al., Gynecological Endocrinology, May 2008; 24(5): 273-279
 

Pathogenesis and causes of spontaneous premature ovarian failure, UpToDate 2020
 

Premature Ovarian Failure and Its Consequences: Vasomotor Symptoms, Sexuality, and Fertility, Schover

L, J Clin Oncol 2008;26:753-758.
 

DSOG Guideline 2013: Premature Ovarian Insufficiency (POI)