Glomerulonefritis

Generelt om glomerulonefritis

Definition

Glomerulonefritis (GN) er en heterogen gruppe af sygdomme der primært afficerer glomeruli og typisk manifesterer sig med proteinuri og/eller hæmaturi. Nyrefunktionen (GFR) kan være normal eller nedsat. Der kan være hurtigt eller langsomt progredierende nyreinsufficiens. GN klassificeres i undergrupper efter deres typiske histologiske billede, men der er ingen entydig sammenhæng mellem klinisk manifestation, biokemi og det histologiske billede.

Symptombilleder

1) Asymptomatisk proteinuri og/eller mikroskopisk (evt. episoder med makroskopisk) hæmaturi.

2) Nefrotisk syndrom (proteinuri > 2-3 g/døgn, ødemer, hypoalbuminæmi, hypercholesterolæmi).

3) Symptomer på kronisk nyreinsufficiens med ledsagende proteinuri.

4) Hastigt progredierende nyreinsufficiens (rapidly progressive glomerulonephritis).

5) Ledsagende extrarenale symptomer ses ofte ved;

Vaskulitsygdom (https://pri.rn.dk/Sider/27066.aspx)

Systemisk lupus erythematosus (SLE) (https://pri.rn.dk/Sider/27072.aspx)

og andre sygdomme der er associeret med GN (f.eks bakterielle infektioner, cancer, reumatologiske eller hæmatologiske lidelser).

Udredning

Udredningen har til formål,

• - At afdække evt. GN for derved at fastlægge behandling og prognose

• - At klarlægge om der er tale om primær GN eller om tilstanden er sekundær til anden sygdom

Det primære udredningsprogram bør indbefatte

Klinisk undersøgelse

Biokemiske undersøgelser

1. 1. Blodprøver:

• - Væsketal

• - Leukocytter, inkl. differentialtælling, CRP og SR

• - Hæmoglobin og trombocytter

• - ALAT, LDH, basisk fosfatase, bilirubin, amylase

• - Lipider

• - ”GN-prøver”: Komplementfaktor C3c og C4, ANA, ANCA (PR3- og MPO-ANCA), M-komponent, IgA, IgG, IgM, Hepatitis B og C.

Afhængig af det kliniske billede kan der suppleres med:

• - Anti-GBM

-Anti-dsDNA, anti-cardiolipin, evt. andre autoantistoffer

-Anti-PLA2-receptor antistoffer

-Cryoglobulin

-Streptokok-antistoffer

-Lette kæder i plasma (og urin)

-HIV antigen/antistof

-Haptoglobin, blodudstrygning for schistocytter

-Hantavirus, Leptospira

1. 2. Urin:

• - Urin-albumin/kreatinin-ratio og helst også døgnurinopsamling med måling af albuminudskillelse

• - Urinstix (evt. urinmikroskopi) mhp evt. hæmaturi

Billeddiagnostiske undersøgelser

• - UL og/eller CT af nyrer og urinveje

• - Rtg. af thorax

• - Supplerende billeddiagnostik i form af f.eks. CT af øre/hals/thorax/abdomen/bækken, PET-CT m.m.

Histologisk undersøgelse

Endelig diagnostik af en GN kræver nyrebiopsi (LINK til instruks). Indikationen for nyrebiopsi må vurderes i hvert enkelt tilfælde og afvejes i forhold til risiko og skal konfereres med speciallæge/til konference.

Differentialdiagnoser

Påvirket nyrefunktion og proteinuri af andre årsager end GN:

• - Akut tubulointerstitiel nefropati (ATIN, ”shocknyre”)

• - Akut interstitiel nefritis (udløst af f.eks medicin, infektion eller systemsygdom)

• - Trombotisk mikroangiopati (TMA), herunder ”malign hypertension” og hæmolytisk-uræmisk syndrom (HUS)

• - Diabetisk nefropati

• - ”Cast nephropathy” ved rhabdomyolyse eller myelomatose

• - ”Prærenal” eller ”postrenal” nyreinsufficiens med eksisterende proteinuri, fx i relation til diabetes eller hypertension

Behandling

Behandlingen af patienter med GN er meget individuel og afhængig af mange faktorer. Nedenfor er skitseret principperne for renoprotektiv og immundæmpende behandling.

Renoprotektiv behandling

Patienter med proteinuri bør have renoprotektiv behandling i form af RAS-blokade (ACE-hæmmer eller angiotensin-II receptor blokker) i den maksimalt tolererede dosis. Patienter med nedsat nyrefunktion eller diabetes bør som udgangspunkt ikke behandles med dobbeltblokade af RAS systemet grundet øget risiko for hyperkaliæmi.

Antihypertensiv behandling mhp et konsultationsblodtryk < 130/80 mmHg. Ofte er diuretisk behandling nødvendig for at nå blodtryksmålet.

Statin behandling er ofte indiceret (se rapport om Lipidbehandling på DNS´ hjemmeside: www.nephrology.dk).

Specielt vedr. behandling af nefrotisk syndrom

• - Diuretika

Loop-diuretika (furosemid). Bør administreres mindst 2-3 gange i døgnet så rebound-effekt undgås. Ved normal nyrefunktion startes med 40 mg x 2-3, men ved nedsat nyrefunktion er højere doser nødvendige (op til 1 gram i døgnet).

Ved ødemer der er refraktære for peroral loop-diuretika kan tillægges thiazid-diuretikum (Centyl 2.5 mg x 1-2 eller Zaroxylin 2.5 mg x 1). Spironolakton (startdosis 25 mg x 1) kan også forsøges,specielt ved hypokaliæmi.

• - Væskerestriktion < 1 – 1,5 liter per døgn.

• - Reduceret saltindtag.

• - Statin behandling ved udtalt hyperkolesterolæmi.

• - Profylaktisk AK-behandling med s.c. lavmolekylært heparin eller marevan ved svær hypoalbuminæmi (P-albumin < 20 g/l). OBS planlagt nyrebiopsi eller andre invasive indgreb.

Immundæmpende behandling ved GN

Opstart af immundæmpende behandling bør altid konfereres med speciallæge og gerne drøftes ved konference. Den histologiske klassifikation er vejledende for behandlingsvalg. Immundæmpende behandling er ofte forbundet med bivirkninger og responset kan være meget varierende. Hyppig blodprøvekontrol og klinisk kontrol er derfor nødvendig når behandlingen påbegyndes. Langt fra alle patienter med GN skal have immundæmpende behandling. Behandlingen skal ofte individualiseres og er afhængig af mange faktorer:

• - Alder.

• - Co-morbiditet (især diabetes, hjerte-kar sygdom, hypertension, adipositas, ernæringstilstand).

• - Pågående infektionssygdom.

• - Hastighed af nyrefunktionstab.

• - Graden af proteinuri (nefrotisk syndrom).

• - For patienter i den fertile alder; ønske om fremtidig graviditet.

• - Graden af kronisk nyresygdom; glomerulosclerose og interstitiel fibrose i biopsi.

• - Evt. ekstrarenal involvering (GN som led i systemsygdom).

• - Patientens egne ønsker.

Nedenfor er angivet de overordnede behandlingsregimer for de hyppigste varianter af GN ledsaget af forklarende kommentarer (gælder voksne patienter).

Specifikke behandlingsregimer ved forskellige typer af GN

Miminal change disease (MCD)

Introduktion

Minimal change disease (MCD) er karakteriseret ved proteinuri, og nyrebiopsi med ”normalt” lysmikroskopisk billede og negativ immunfluorescens, men med ekstensiv fusion af podocytternes fodprocesser ved elektronmikroskopi.

MCD skyldes en podocytdysfunktion. Baggrunden herfor er ukendt, men meget tyder på at den skyldes en permeabilitetsfaktor, som muligvis hænger sammen med dysreguleret T celle funktion.

Tilstanden debuterer typisk som akut nefrotisk syndrom. Mikroskopisk hæmaturi ses hos 10-30% og akut nyreinsufficiens (AKI) hos ca. 20%.

Langt de fleste tilfælde af MCD er primære, men ses også sekundært til eksempelvis malignitet (fx Hodgkins lymfom), infektioner, medicin (fx NSAID) og allergi/atopi.

Tilstanden er hyppigst ledsaget af nefrotisk syndrom. Eftersom steroid har en central plads i behandlingen klassificeres MCD ofte efter steroid-følsomheden i:

• - Steroid-sensitiv MCD (tilstanden kan bringes fuldstændig i ro på steroid og patienten forbliver i remission efter ophør med steroid)

• - Steroid-resistent MCD (manglende respons på steroid trods flere måneders behandling).

• - Steroid-dependent MCD (recidiv af svær proteinuri når steroid aftrappes eller recidiv inden for 2 uger efter udtrapning).

De fleste patienter er steroidsensitive og 75-90% remitterer i løbet af 4-6 mdr.

Omkring 50% oplever relaps af sygdommen. Hvis sygdommen relapserer ofte (<6 mdr), tales om relapserende sygdom, og hvis der forekommer relaps under pågående steroidbehandling eller hvis det er nødvendigt med vedvarende steroidbehandling for at undgå relaps er der tale om steroiddependent sygdom. Omkring 30% oplever relapserende eller steroiddependent sygdom.

Steroidresistent MCD betegner den tilstand, hvor der ikke induceres remission trods adækvat steroidbehandling.

Ved steroiddependent og specielt ved steroidresistent sygdom skal det overvejes om diagnosen er korrekt og om en ny biopsi evt. er nødvendig.

Initial behandling:

Monoterapi med tabl. Prednisolon 1 mg/kg/dag (max dosis 75 mg/dag) i minimum 4 uger eller til remission, dog maximalt 16 uger hvis behandlingen tolereres. Der aftrappes med 5-10 mg/d hver 2. uge. Varighed ca. 6 måneder.

Calcineurin-inhibitor (dosis se nedenfor) kan overvejes som 1. valg hos udvalgte patienter, hvor højdosis steroid ønskes begrænset (fx diabetes, adipositas, osteoporose).

Behandling af første relaps eller ved sjældne relaps (> 6 mdr):

Ny steroidkur.

Behandling ved steroiddependent, steroidresistent og hyppigt relapserende MCD:

Der kan forsøges behandling med:

1. 1. Calcineurin-inhibitor (CNI)

Cyclosporin 3-5 mg/kg/d i 2 daglige doser i 1-2 år.

Det anbefales at stile mod et terapeutisk niveau sv.t. C0-værdi 125-225 μg/l eller C2-værdi 600-800 μg/l.

Tacrolimus 0.05-0.1 mg/kg/d i 1-2 år.

Terapeutisk niveau 3-5 μg/l. I tilfælde af manglende effekt efter 2 mdr. øges dosis sv.t. et terapeutiske niveau på 5-8 μg/l.

Dokumentationen for evt. supplerende behandling med prednisolon ved behandling med CNI er lille, specielt med cyclosporin, men det anbefales at supplere med tabl. Prednisolon 0.15 mg/kg/dag i 6 mdr, derefter nedtrapning til 5-7.5 mg, som bibeholdes til 18 mdr, hvorefter udtrapning.

Der er stor risiko for relaps ved behandling med CNI ved MCD og derfor må evt. udtrapning vurderes i hvert enkelt tilfælde.

1. 2. Rituximab

Inj. Rituximab 0,5-1 g i.v., evt. efterfulgt af 2. dosis efter 14 dage afhængigt af CD19 niveau.

I de publicerede behandlingsserier er der både anvendt Rituximab som monoterapi og med samtidig prednisolonbehandling. I de beskrevne studier/cases er patienterne typisk på tidspunktet for Rituximab-administrationen bragt i remission vha. prednisolon, men i et enkelt studie er dette ikke tilfældet.

Ved nyt relaps kan re-dosering af Rituximab overvejes.

1. 3. Cyclophosphamid oralt 2 mg/kg/d i 8 uger + tabl. Prednisolon 0.5 mg/kg/d (max 40 mg/d) med aftrapning i løbet af 6 måneder.

IgA GN (IgA nephropathy/nephritis)

Introduktion

Diagnosen IgA nephritis stilles på baggrund af en nyrebiopsi, hvor der ses non-lineær deponering af IgA i glomeruli ved immunfluorescens. Lysmikroskopisk ses typisk endokapillær og mesangial celleproliferation, men billedet kan variere meget. Således kan ekstrakapillær proliferation med ”halvmåner” også ses.

Sygdommen er betinget af deponering af immunkomplekser bestående af non-glycosyleret IgA og IgG-/IgA-antistoffer i mesangiet. Deponeringen igangsætter et immunrespons som betinger nyrepåvirkningen.

Sygdommen kan præsentere sig på mange forskellige måder:

• - De fleste patienter præsenterer sig med én eller tilbagevendende episoder med makroskopisk hæmaturi, oftest i forbindelse med en øvre luftvejsinfektion. Akut nyreinsufficiens i forbindelse med makroskopisk hæmaturi skyldes oftere akut tubulær nekrose i relation til den makroskopiske hæmaturi end glomerulonephritis

• - Mange har mikroskopisk hæmaturi og ofte samtidig proteinuri med normal eller let påvirket nyrefunktion samt evt. hypertension

• - Relativt få (<10%) præsenterer sig med nefrotisk eller nefritisk syndrom, evt med akut progredierende nyreinsufficiens

Tilstanden kan optræde som en komponent af Henoch-Schönlein Purpura sygdomskompleks, eller sjældent være sekundær til anden autoimmun lidelse, specielt tarmrelaterede lidelser.

Hypertension, betydende proteinuri (> 0,5 - 1 g/d) og nedsat nyrefunktion ved debut er markører for tab af nyrefunktion. Til gengæld har patienter, som oplever tilbagevendende episoder med isoleret makroskopisk hæmaturi en relativ god prognose på lang sigt.

Fire histologiske læsioner er derudover fundet at være associeret med dårlig prognose hos patienter med eGFR > 30 ml/min; graden af Mesangial hypercellularitet, tilstedeværelsen af Endokapillær proliferation og Segmental sclerose samt graden af Tubulær atrofi/interstitiel fibrose. Biopsierne kan derfor klassificeres i henhold hertil i M (0, 1), E (0, 1), S (0, 1), T (0, 1, 2) (Oxford-klassifikationen). Andre studier, som tillige inkluderer patienter med eGFR < 30 ml/min, tyder endvidere på, at også antallet af og graden af ekstrakapillære halvmåner er associeret med dårlig prognose.

Behandling

1. 1. Patienter med hæmaturi, normal nyrefunktion, +/- lettere grad af albuminuri (< 0.5 g/d)/proteinuri (< 0,75 g/d) og ingen hypertension skal ikke behandles blot kontrolleres.

I tilfælde af hypertension (>130/80) eller tiltagende proteinuri anbefales RAS-blokade.

Det anbefales at patienter i denne kategori følges op i lang tid. Selvom prognosen generelt er rigtig god, vil op mod 10% af patienterne udvikle > 50% stigning i creatinin i løbet af 20 år.

1. 2. Ved albuminuri/proteinuri i ikke-nefrotisk niveau og eGFR >30 ml/min, som er stabil eller progredierer langsomt (< 5 ml/min/år) anbefales RAS-blokade. BT < 130/80.

Ved persisterende albuminuri > 0.5 g/d (proteinuri > 0,75 g/d) efter 6 mdr´s RAS-blokade og optimal BTs regulation, medfører immunosupression hyppigere komplet remission men uændret tab af nyrefunktion bedømt ved eGFR efter 3 år (STOP-IGA studiet). Effekten på eventuelt tab af nyrefunktion på længere sigt kendes ikke. Immunsuppression kan derfor overvejes til udvalgte patienter, specielt ved betydende albuminuri (> 2 g/d).

Ved eGFR > 60 ml/min:

Tabl. Prednisolon 0.8-1 mg/kg/dag i 2 måneder, der aftrappes over de næste 4 måneder.

eGFR 30 – 59 ml/min:

Valg af evt. behandlingsregime til denne gruppe er dårligt belyst. Der kan enten vælges regime som ved eGFR > 60 ml/min eller tabl. Cyklofosfamid 1.5 mg/kg/dag i 3 mdr, og herefter tabl. Azathioprin 1-2 mg/kg/dag i 3 år + tabl. Prednisolon 40 mg aftrappet til 10 mg efter 3 mdr, derefter nedtrapning til 7.5 mg ved 6 mdr., som fortsættes til 3 år.

Cyklofosfamid skal justeres efter alder og nyrefunktion.

1. 3. Ved eGFR < 30 ml/min uden ekstrakapillær glomerulonephritis anbefales ikke immunsuppression, udelukkende blodtryksregulation og RAS-blokade som under 1-2.

1. 4. Ved nefrotisk syndrom og MCD med mesangiale IgA-aflejringer behandles som MCD.

1. 5. Ved ekstrakapillær glomerulonephritis og/eller hurtigt progredierende nyrefunktionspåvirkning (> 50% ”halvmåner” benævnes af nogle som crescentic IgA glomerulonephritis), kan forsøges behandling med tabl. Cyklofosfamid 1-2 mg/kg/dag eller inj. Cyclofosfamid 0,5 - 0,75 mg/m² hver 3.-4. uge i 3 mdr. og herefter tabl. Azathioprin 1-2 mg/kg/dag i mindst 2 år. Desuden tabl. Prednisolon 1 mg/kg/dag (max. 75 mg/d) i 4-8 uger og derefter nedtrapning til i alt 6-12 måneders behandling.

Der kan evt. indledes med i.v. methylprednisolon 500-1000 mg/dag i 3 dage.

Cyklofosfamid skal justeres efter alder og nyrefunktion.

Membranøs GN (membranous nephropathy)

Introduktion

Diagnosen membranøs nefropati (MN) stilles på baggrund af en nyrebiopsi, hvor man karakteristisk ser fortykkelse af basalmembranen og IgG og C3 aflejringer (IF/EM) i glomeruli.

Sygdommen præsenterer sig med proteinuri, ofte som nefrotisk syndrom, med eller uden nyrefunktionspåvirkning.

70-80% er primære (idiopatiske), resten er sekundære til typisk cancer, anden autoimmun sygdom, infektioner eller medicin. I 60-70% af tilfældene er idiopatisk MN (IMN) karakteriseret ved positivitet for anti-PLA2R antistof i plasma. IgG depoterne i nyrerne typisk IgG4 ved IMN modsat typisk IgG1 ved sekundær form.

Hos alle med biopsiverificeret MN og ikke umiddelbar mistanke om sekundær MN anbefales bestemmelse af anti-PLA2R antistof.

Ved positiv anti-PLA2R antistof er der med stor sandsynlighed tale om idiopatisk MN, og patienten behøver formentlig ikke at blive udredt yderligere, hvis ikke andet taler herfor.

Ved negativ anti-PLA2R antistof kan der være tale om idiopatisk eller sekundær MN og patienten skal gennemgås grundigt mhp. sekundær årsag.

Det er endnu ikke helt klart, hvordan/om anti-PLA2R-titeren kan anvendes i monitorering af evt. behandling, men faldende mængde anti-PLA2R antistof er associeret med aftagende sygdomsintensitet og i tilfælde af remission forsvinder antistoffet ofte måneder forud for proteinurien. Tillige synes anti-PLA2R status ved afslutningen af behandlingen at være associeret med risiko for relaps, således at patienter, som var anti-PLA2R positive ved behandlingsstart og som er blevet negative under behandlingen har lille risiko for relaps, mens de patienter som fortsat er positive har stor risiko for relaps.

Derfor anbefales

A. Ved nydiagnosticeret idiopatisk anti-PLA2R positiv MN anbefales kontrol af anti-PLA2R antistof efter 6 og 12 mdr, samt igen ved tegn på relaps af sygdommen.

B. Hvis der er iværksat behandling kan denne evalueres blandt andet på baggrund i udviklingen af anti-PLA2R antistof niveauet.

1. 1. Hvis anti-PLA2R antistof bliver negativ kan seponering af den immunosuppressive behandling overvejes.

2. 2. Hvis der efter 6 mdr. er fald i titeren af anti-PLA2R antistof, taler dette for at den iværksatte behandling virker og behandlingsstrategien fastholdes.

3. 3. Hvis der ingen ændring er på titeren af anti-PLA2R antistof efter 6 mdr. må anden behandling overvejes.

 C. Hvis der ikke er iværksat behandling og titeren af anti-PLA2R antistof efter 6 mdr er uændret, er spontan remission mindre sandsynlig og immunsuppressiv behandling bør påbegyndes.

Immunosuppressiv behandling

Indikation for immunosuppressiv behandling ved IMN er tilstedeværelse af nefrotisk syndrom og et af følgende

• • Persisterende albuminuri > 2,5 g/døgn (proteinuri > 4 g/d) og > 50% af udgangsniveauet trods behandling med ACE-hæmmer/AT2-antagonist og optimal blodtryksregulering (< 130/80 mmHg) i mindst 6 mdr.

• • Svære symptomer relateret til det nefrotiske syndrom

• • Progredierende nyreinsufficiens (serum-creatinin > 30% af udgangsniveau efter 6-12 mdr)

Ved betydende kronisk nyreinsufficiens sv.t. eGFR persisterende < 30 ml/min og betydelig kronicitet i nyrebiopsi bør immunosuppressiv behandling som oftest ikke opstartes.

Cyclofosfamid og rituximab betragtes som værende ligeværdige som 1. valgs behandling. Valget af behandling beror på vurderingen af hvilken behandling, som det tænkes patienten tåler bedst og progressionen af sygdommen.

Bedømt på ESRD og mortalitet er der fortsat bedst dokumentation for cyclofosfamid, men dokumentationen for rituximab bedres og de 2 behandlinger synes ligeværdige mhp. at opnå remission efter 12 måneder. Der er færre komplikationer og bivirkninger ved rituximab end cyclofosfamid, men tiden til remission er nok forlænget for rituximab i forhold til cyklofosfamid og der mangler fortsat langtidsdata for rituximab. Derfor er det fortsat værd at overveje cyclofosfamid fremfor rituximab ved specielt svært nefrotisk syndrom med aftagende nyrefunktion.

Tredjevalg er CNI.

1. 1. Rituximab

Inj. Rituximab 1 g i.v fulgt af 2. dosis efter 14 dage.

Ved partielt respons (= 50 % reduktion i proteinuri ifht. baselineniveau) og evt. faldende anti-PLA2R titer gives yderligere 1 g i.v.

1. 1. Cyclofosfamid

Den bedste dokumentation mht. behandlingsregime er der for den modificerede ”Ponticelli”-protokol, som består af cyklisk oral cyclofosfamid og højdosis steroid. Af praktiske grunde, og det forhold at mange oplever mange bivirkninger i forbindelse med den modificerede ”Ponticelli”-protokol, så anvendes daglig oral cyclofosfamid kombineret med daglig oral prednisolon af mange som alternativ. Der er dog ikke den samme dokumentation for effekt ved denne behandlingsstrategi.

Behandlingsregime baseret på daglig oral Cyclofosfamid:

Cyklofosfamid pr. os (tabl. Sendoxan®) 1-2 mg/kg/dag 3-6 mdr

+ Prednisolon 0.5 mg/kg/dag i 4 uger, derefter ned- og udtrapning,

evt. med inj. Methylprednisolon 1 g i.v. dagligt i 3 dage ved start på 1., 3. og 5. måned.

1. 3. Calcineurin-inhipitor (CNI) 

I de fleste studier og opgørelser er anvendt cyclosporin, men tacrolimus har også effekt. Noget tyder på, at behandlingseffekten er øget ved samtidig behandling med steroid, men i det originale behandlingsforsøg med tacrolimus blev anvendt monoterapi. Der er endvidere stor risiko for relaps ved ophør af behandling med CNI

 Anbefalede behandlingsregimer ved brug af CNI:

 Ciclosporin pr. os (tabl. Sandimmun Neoral®), startdosis 3-5 mg/kg/dag.

 Terapeutisk niveau (C0-værdi) 125-225 μg/l i 3-6 mdr, derefter nedtrapning med 25% pr. måned til 50% af initial dosering. Bibehold denne dosis indtil 12 mdr, hvorefter behandling evt seponeres eller aftrappes til lavest mulige vedligeholdelsesdosis.

 + tabl. Prednisolon 0.15 mg/kg/dag i 3-6 mdr, derefter af- og udtrapning.

Hvis Ciclosporin ikke tåles:

Tacrolimus pr. os (tabl. Advagraf®), startdosis 0.05 mg/kg/dag. Terapeutisk niveau 3-5 μg/l. I tilfælde af manglende effekt efter 2 mdr. øges dosis sv.t. et terapeutiske niveau på 5-8 μg/l.

Behandlingsvarighed 12 mdr og derefter lavest mulige vedligeholdelsesdosis eller evt. seponering.

Fokal og segmental glomerulosklerose (FSGS)

Introduktion

FSGS beskriver et histologisk mønster relateret til den parietale epitheliale celle, podocytten, og defineres ved tilstedeværelsen af sclerose i dele af nogle glomeruli ved lysmikroskopi. Inddeles i 5 overordnede typer (Columbia Klassifikation) som baseres på lokalisationen af de segmentale læsioner i glomerulus; perihilær/cellulær/collapsing/tip/NOS (not other specified). Ved EM er alle typer i varierende grad præget af at podocyt-fodprocesserne mister adhæsion til basalmembranen. Respons på behandling og risikoen for ESRD er forskellig for de histologiske typer.

FSGS inddeles i primære/idiopatiske, sekundære/adaptive (se nedenfor) og familiære typer. Sekundær/adaptiv FSGS antages at være en følge af strukturel og funktionel tilpasning til øget intrarenal vasodilatation, øget kapillært tryk i glomeruli samt øget plasma flow. Adaptionen kan finde sted pga. reduceret antal nefroner og hæmodynamisk stress.

Mulige årsager til Sekundær FSGS

1. 1. Direkte påvirkning af den glomerulære epithelcelle

1. a. Genetisk betinget (familiært, sporadisk)

2. b. Virus (Hepatitis C, parvovirus B19, HIV-associeret)

3. c. Medicin (fx anabolske steroider, lithium, bisfosfonater, heroin)

1. 2. Adaptive forandringer sekundært til reduceret nephronmasse, fx

1. a. Reflux nefropati

2. b. Dysplasi/agenesi

3. c. Nyrereducerende kirurgi

4. d. Alle nyresygdomme med reduceret funktionel nephronmasse

1. 3. Glomerulær adaptation, fx

1. a. Diabetes

2. b. Hypertension

3. c. Adipositas

1. 4. Anden glomerulær sygdom – f.eks. IgA GN

FSGS kan debutere med varierende grader af proteinuri +/- nyrefunktionspåvirkning. Den idiopatiske type vil oftere have en mere pludselig debut med nefrotisk syndrom, mens den adaptive udvikles over længere tid, ofte kun med lettere grad af hypoalbuminæmi. Mikroskopisk hæmaturi ses hos 30-80%.

Genetisk udredning:

Hos patienter med familiær FSGS og med debut tidligt i voksenalderen, kan man overveje genetisk udredning.

I forbindelse med forberedelse til transplantation vil udredning være rimelig og kan være vejledende for risikoen for recurrens i den transplanterede nyre.

Immunosuppressiv behandling:

Indikation for immunsupressiv behandling er primær idiopatisk FSGS, det vil sige nefrotisk syndrom med akut debut, samt påvisning af FSGS i nyrebiopsi.

Sekundær FSGS er ikke indikation for immunosuppression.

Valget mellem følgende alternativer kan vejledes af patientrelaterede forhold: Fedme, diabetes, osteoporose eller tidligere bivirkninger ved Prednisolon behandling kan argumentere for en behandling med CNI, mens nedsat nyrefunktion, eller interstiel fibrose, i nyrebiopsien kan argumentere for Prednisolon monoterapi. Som udgangspunkt anbefales nedenstående behandlingsrækkefølge:

1:

CNI med adjuverende prednisolon, doser og eventuel adjuverende prednisolon som ved MCD. Dosis tilpasses klinisk effekt og bivirkninger. Ved remission kan dosis af den valgte CNI og eventuel prednisolon reduceres, men bibeholdes typisk 6-12 måneder efter remission og aftrappes så til ophør over cirka 3 måneder.

2:

Monoterapi med tabl. Prednisolon 1 mg/kg (max. 75 mg), men med behandlingstid op til 6 måneder før man overvejer at skifte til anden behandling ved manglende effekt. Inducerer remission (komplet eller partiel) hos 60-70 %. Ved remission aftrappes med 5-10 mg pr uge.

Behandling af relaps

Der anbefales gentaget behandling med først valgte alternativ, hvis der primært var god effekt, og behandlingen var veltolereret. Alternativt skiftes til et af ovenstående alternativer.

Steroid – dependent/resistent FSGS

FSGS patienter betragtes som værende steroid-dependente, hvis der er ≥2 relaps under eller indenfor 2 uger efter ophør af prednisolonbehandlingen, og som steroid-resistente ved vedvarende proteinuri trods behandling med højdosis-prednisolon > 16-26 uger.

Som 1. valg til behandling af steroid-dependent og steroid-resistent FSGS anbefales CNI. Hvis primærbehandlingen af patientens FSGS var CNI, eller hvis CNI svigter som sekundærbehandling, angives i litteraturen effekt af cyclofosfamid. Alternativt kan forsøges Rituximab.

Andre immunsuppressiva

Der er meget begrænset viden om brugen af andre immunosuppressiva til behandling af FSGS, men Azathoprin (1 - 2 mg/kg7dag) eller MMF kan forsøges (1 g x 2/dag).

Recidiv af FSGS efter nyretransplantation

Hurtigt recidiv af FGSG efter nyretransplantation forsøges ofte behandlet med plasmaferese (evt i mange måneder efter transplantationen). Behandlingen styres af Nyremedicinsk afdeling AUH, men kan foretages på AAUH efter aftale.

Membranoproliferativ GN (MPGN)

Introduktion

Membranoproliferativ glomerulonephritis (MPGN) er en histologisk billede og diagnosen stilles ved nyrebiopsi.

Typisk præsenterer MPGN sig med proteinuri i forskellige grader, evt. som nefrotisk syndrom. Hos patienter med aktiv sygdom tillige med mikroskopisk hæmaturi. Nyrefunktionen kan være påvirket.

Traditionelt blev MPGN klassificeret i MPGN type I-III på baggrund af det elektronmikroskopiske billede. Denne klassifikation er blevet erstattet af en ny klassifikation, som mere lægger vægt på immundepoternes kvalitet.

1. 1. Immunkompleks-medieret MPGN

Karakteriseret ved tilstedeværelsen af immunglobulin (Ig) og komplementkomponenter i nyrebiopsi.

Typisk er der ved disse tilstande lav C4 og lav/normal C3 komplementfaktorer i blodet.

Kan være primær (idiopatisk) eller oftere sekundær til

• − anden autoimmun sygdom (typisk SLE, RA eller Sjøgrens syndrom)

• − infektion (typisk hepatitis B/C, endocarditis, shunt nephritis, abscesser)

• − malignitet (typisk plasmacellesygdom)

1. 2. Komplement-medieret MPGN

Sygdommene er karakteriseret ved deponering af C3 i glomeruli uden eller med minimal Ig-deponering.

Der henvises til klinisk retningslinje for ”C3 glomerulopati”.

1. 3. MPGN uden Ig/komplementaflejring

Sjælden tilstand, men ses typisk sekundær til fx

• − Kroniske trombotiske mikroangiopatier

• − Protrombotiske tilstande i øvrigt

• − Transplant glomerulopati

Behandling

Hvis MPGN er sekundær til anden tilstand behandles denne selvfølgelig.

Der findes ingen randomiserede studier vedrørende behandling af Idiopatisk immunkompleks-medieret MPGN, og dokumentationen for forskellige typer af behandling er nærmest ikke-eksisterende.

Følgende retningslinjer foreslås for nuværende:

Non-nefrotisk proteinuri + stabil nyrefunktion

Konservativ behandling med ACE-hæmmer/AT2-antagonist. BT niveau 130/80.

Nefrotisk syndrom og/eller progredierende tab af nyrefunktion.

Der kan overvejes immunosuppression i form af glukokortikoid (startdosis prednisolon 1 mg/kg/dag, max 75 mg/dag) +/- cyklofosfamid (1-2 mg/kg/dag) eller MMF (500-1000 mg x 2/dag) i 3-6 mdr.

Ved manglende respons heraf kan forsøges CNI eller Rituximab, begge i kombination med prednisolon.

Hurtigt progredierende nyrefunktionspåvirkning, specielt ved tilstedeværelsen af friske halvmåner i biopsi

Der bør forsøges behandling med MMF (500-1000 mg x 2/dag) eller oral cycklofosfamid (1-2 mg/kg/dag) i 3 – 6 mdr. efterfulgt af azathioprin (1-2 mg/kg/dag) i yderligere 1 -2 år kombineret med glukokortikoid (startdosis prednisolon 1 mg/kg/dag, max 75 mg/dag).

Ved betydelig kronicitet bør behandling formentlig ikke påbegyndes.

C3 glomerulopati

Introduktion

C3 glomerulopati er en gruppe af sygdomme, som skyldes ukontrollabel øget aktivitet i den alternative pathway af komplementsystemet.

Sygdommene er karakteriseret ved deponering af C3 i glomeruli uden eller med minimal Ig-deponering. Diagnosen stilles derfor på baggrund af en nyrebiopsi.

C3 glomerulopatierne klassificeres i Dense Deposit Disease (DDD) og C3 glomerulonephritis (C3 GN). Lysmikroskopisk kan der være tale om alskens former for glomerulær affektion. DDD har et karakteristisk elektronmikroskopisk billede med elektrontætte, osmiofile depoter, hvilket definerer tilstanden; alle andre C3 glomerulopatier klassificeres som C3 GN.

Sygdommene vil typisk være karakteriseret af tegn på øget aktivitet i den alternative pathway med nedsat C3 og normal C4. Der kan dog også godt forekomme normale niveauer af komplementfaktorerne.

Den øgede aktivitet i den alternative pathway skyldes enten arvelige faktorer med mutationer i forskellige komplementregulatorgener eller erhvervede autoantistoffer (fx C3 Nefritisk faktor). C3 glomerulopati kan være sekundær til anden lidelse (plasmacellesygdom, malignitet, SLE, anden autoimmun tilstand).

Tilstandene er komplekse, og derfor bør videre udredning og behandling foretages af glomerulonephritis-ansvarlig overlæge.

Behandling

Ved Primær C3 GN og DDD er der ikke nogen randomiserede studier, og relativt få observationelle studier.

For nuværende anbefales det, at der i tilfælde af lettere grad af nyrefunktionsnedsættelse og lettere-moderat proteinuri ses an på konservativ behandling.

Ved progredierende nyreinsufficiens eller svært nefrotisk syndrom kan der

1. 1) Ved tilstedeværelsen af autoantistof (fx C3 Nefritisk faktor, anti-Faktor H antistof) overvejes immunsuppression.

1. 2) Ved en genetisk mutation i komplementkaskaden overvejes hæmning af komplementfaktor C5 eller evt. andre faktorer eller receptorer relateret til aktiveringen af det terminale komplement kompleks

2. 3) Ved mangel på diverse regulatorproteiner kan overvejes plasmainfusion

ANCA-negativ pauci-immun GN

Pauci-immun GN ledsaget af glomerulo-nekrose og aktiv halvmånedannelse.

Diagnosen kræver en nyrebiopsi med tilstrækkelig repræsentation af kortikal væv (> 10 glomeruli) hvor mindst 25-50% er med aktive halvmåner. Manifesterer sig typisk som rapidly progressive glomerulonephritis). Tilstanden fører til hurtig og irreversibel tab af nyrefunktion og hurtig opstart af behandling er nødvendig.

1. 1. a. Immundæmpende terapi med prednisolon (evt. forudgået af iv metylprednisolon kur 250-500 mg i 3-5 dage) + peroral cyclofosfamid efter principper som beskrevet i instruksen for vaskulitis (LINK).

   2. b. Ved pågående alvorlig infektionssygdom kan det være nødvendigt at udsætte behandling med steroid og cyclofosfamid og som induktionsbehandling kan i stedet anvendes intravenøs immunglobulin (IV Ig) i en dosis på 0.4 g/kg i 3-5 dage.