ANCA-associeret og ANCA-negativ vaskulitis

Indholdsfortegnelse

Introduktion2

Udredning og initiale undersøgelser2

Behandling2

Cyclophosphamid2

Glukokortikoider (Prednisolon)2

Plasmaferese2

Alternativ eller supplerende remissionsinduktion ved svær eller resistent sygdom2

Rituximab2

Intravenøs immunoglobulin.2

Alternativ/supplerende remissionsinduktion ved ikke-svær sygdom2

Mycophenolat mofetil (MMF)2

Remissionsbevarende behandling2

Alternativ remissionbevarende behandling2

Adjuverende behandling2

Opfølgning og kontrol2

Major relaps2

Behandling ved major relaps.2

Minor relaps2

Behandling ved minor relaps.2

Bilag 12

Forslag til dosis for peroral og intravenøs cyclophosphamid i forhold alder og nyrefunktion (doserne afrundes).2

Dosisreduktion ved knoglemarvssuppression2

Bilag 22

Forslag til prednisolondosering i mg2

Introduktion

Småkarsvaskulitis (Granulomatosis med Polyangiitis (GPA, tidligere Wegener’s granulomatose), mikroskopisk polyangiitis (MPA), og eosinofil GPA (EGPA, tidligere Churg-Strauss-syndrom)), er systemiske sygdomme, som i mere end 90% af aktive tilfælde er associeret med positiv test for neutrofil leukocyt antistoffer (ANCA) med cytoplasmatisk (c-ANCA) eller perinukleær (p-ANCA) immunfluorescens ledsaget af positiv reaktion i ELISA for henholdsvist PR3 (proteinase3) eller MPO (myeloperoxidase). Den initiale diagnostik er ofte kompliceret af en broget sygdomshistorie, og småkarsvaskulitis må overvejes også i fravær af positiv ANCA.

Primær småkarsvaskulitis er ofte en meget alvorlig tilstand, men med vores nuværende behandlingsprincipper forventes at 90 % bringes i remission inden for 6 måneder. Tilbagefald (relaps) er dog hyppig, og op til 50% har relaps i løbet af 5 år, hyppigst ved GPA. Overlevelsen efter 1 år er knap 90% og efter 5 år godt 70%, lavest for MPA. 50% af dødsfaldene det første år er dog i højere grad relateret til komplikationer til behandling end direkte til vaskulitis-sygdommen.

Organinvolvering ved debut, risiko for relaps og association til forskellige gener er meget tættere korreleret til ANCA type (MPO- og PR3-ANCA) end klinisk præsentationsform (MPA og GPA), og derfor giver det mest mening at klassificere sygdommene efter ANCA-type.

Udredning og initiale undersøgelser

Udredningen følger udredningen for glomerulonephritis (https://pri.rn.dk/Sider/27064.aspx) .

Der er ingen officielle diagnostiske kriterier for småkarsvaskulitis.

Undersøgelse af ANCA med ELISA og biopsi af involverede organer specielt nyrerne gøres på vide indikationer.

Ved nyrebiopsi ses en pauci-immun, fokal- eller diffus nekrotiserende vaskulitis, evt. med halvmånedannelse og/eller granulomer. Afventen af nyrebiopsi må ikke forsinke behandling ved mistanke om svær og aktiv sygdom.

Udredningen bør ledsages af klassifikation af sygdommen jfr. nedenstående skema:

Alle med ANCA-associeret eller ANCA-negativ vaskulitis skal mhp. vurdering af udbredningen af sygdommen som minimum have gjort:

• • CT ansigtsskelet og mellemører

• • HRCT

• • Urinstix og Urin-albumin/creatinin-ratio

I tilfælde af

• • Øvre luftvejssymptomer skal patienten tilses af ØNH-læge (kontakt Afdelingslæge Margaret Jensen)

• • Nedre luftvejssymptomer skal patienten henvises til udvidet lungefunktionsundersøgelse og evt. BAL (via lungemedicin) (kontakt Overlæge Jasmina Huremovic)

• • Neurologiske udfald skal patienten tilses af neurolog (kontakt Overlæge Claudia Christina Hilt). Ved mistanke om cerebral vasculitis skal patienten have lavet MR af cerebrum.

• • Udslæt skal patienten ved behov tilses af dermatolog (kontakt Overlæge Maiken Glud Dalager)

Vigtige differentialdiagnoser er især parainfektiøse tilstande f.eks. ved endocarditis og lungetuberculose, hvor ANCA kan være ”falsk” positiv, vaskulitis sekundær til medicin, især propyl-thiouracil, men også atrialt myxom, kolesterolembolisyndrom, dissemineret virusinfektion og anti-phospholipid syndrom kan ligne primær vaskulit. Yderligere kan vaskulitis optræde på baggrund af primær autoimmun sygdom, specielt SLE, RA og Mb. Sjögren. Flere af disse differentialdiagnoser har modsat primær småkarsvaskulitis tendens til lavt komplement og positiv ANA.

Ved samtidig forekomst af ANCA og anti-GBM (<10%) er prognosen, speciel for nyrerne, dårligere og den akutte behandling følger behandlingen af anti-GBM sygdom. Paraneoplastisk, systemisk vaskulitis er sjælden, og behandling f.eks. af hastigt progredierende glomerulonefritis bør ikke afvente længerevarende, onkologisk vurdering.

Behandling

Behandling og opfølgning af småkarsvaskulitis afhænger af omfanget og karakteren af organmanifestationerne. Hovedsagen er at sikre hurtig og effektiv behandling af alvorlig, aktiv sygdom og skånsom behandling af inaktiv og mindre alvorlig sygdom. Der skelnes mellem indledende behandling, som etablerer remission (remissionsinducerende), og vedligeholdende behandling, som fastholder remission og forebygger relaps. Remission betyder i praksis fravær af klinisk erkendelig aktiv sygdom på den aktuelle behandling, men der er ingen entydig definition.

Remissionsinducerende behandling til generaliseret eller svær, lokaliseret sygdom, typisk med nyreinvolvering

Standardbehandlingen er kombination af cyclophosphamid og prednisolon.

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid kan gives peroralt og som puls intravenøst. Intravenøs puls og peroral behandling er lige gode til at opnå remission. Den samlede dosis efter 3 måneder er lavere ved pulsbehandling end ved peroral behandling, men pulsbehandling synes derimod at være forbundet med større risiko for relaps.

Clearance af cyclophosphamid er nedsat ved nedsat GFR og dosis bør justeres i forhold til nyrefunktion og alder, samt reduceres ved knoglemarvssuppression og infektion. Forslag til dosering findes i bilag 1. Cyclophosphamid elimineres i et vist omfang under dialyse.

Cyclophosphamid gives til klinisk remission og som hovedregel i mindst tre måneder.

Vigtigste bivirkning under behandlingen er øget risiko for infektioner, knoglemarvsdepression, cystitis og infertilitet.

Sæd- eller ægdeponering overvejes, hvor det er muligt i forhold til behandlingen, hos mænd/kvinder i reproduktiv alder.

Glukokortikoider (Prednisolon)

Behandlingen kan indledes med methylprednisolon infusion (0.25 – 1 g/dag) i op til 3 dage. Dette er dog ikke dokumenteret ved randomiserende studier og synes at give højere risiko for udvikling af diabetes og infektioner.

Prednisolon doseres efter vægt, idet der almindeligvis indledes med 1 mg/kg/dag (maks. 75 mg/dag) med aftrapning til 5 mg over 4-6 måneder. Udtrapning efter ét års behandling.

Doseringsskema fremgår af bilag 2.

Plasmaferese

Det nyligt publicerede PEXIVAS-studie viste ingen effekt af plasmaferesebehandling ved ANCA-associeret vasculitis, ej heller ved svær nyrefunktionspåvirkning, herunder dialysekrævende nyresvigt, eller ved hæmoptyse.

Plasmaferese kan dog stadigvæk overvejes ved svær lungeblødning. I så tilfælde stiles der mod plasmaudskiftning på 60 ml/kg (mindst 3 l pr. seance) og mod 7 behandlinger over en 14 dages periode. Ved lungeblødning bruges FFP som erstatningsvæske. Dagen før og efter evt. nyrebiopsi anvendes ligeledes FFP som erstatningsvæske.

Alternativ eller supplerende remissionsinduktion ved svær eller resistent sygdom

Ved svær sygdom, som er resistent overfor cyclophosphamid eller hvor cyclophosphamid ikke kan anvendes, overvejes Rituximab.

Man bør tillige søge efter ”drivers for refractoriness”, især infektion og malignitet.

Rituximab

Gives som alternativ til cyclophosphamid eller som supplement til cyclophosphamid ved svær, refraktær sygdom.

Rituximab er i to kontrollerede undersøgelser (RAVE og RITUXIVAS) fundet at være ligeværdig til cyclophosphamid til remissionsinduktion og tyder på at være bedre end cyclophosphamid ved relaps. Patienter i disse studier havde relativt velbevaret nyrefunktion (kreatinin-clearance > 30 ml/min), så rituximab er således ikke valideret hos patienter med svær nyreinsufficiens.

Standarddosering er 4 doser á 375 mg/m² med en uges mellemrum, men der kan også gives 1 g gentaget efter 14 dage (anvendes på Nyremedicinsk afdeling, Aalborg Universitetshospital).

Der gives samtidig prednisolon som ved behandling med cyclophosphamid.

Intravenøs immunoglobulin.

Intravenøs immunglobulin kan overvejes til supplement til cyclophosphamid eller rituximab ved refraktær sygdom, måske specielt ved polyneuropati/mononeuritis multiplex.

Der gives 0.4 g/kg/dag i 5 dage efter hinanden (samlet dosis 2 g/kg). Patienten bør forinden undersøges for svær IgA mangel, som er relativ kontraindikation.

Alternativ/supplerende remissionsinduktion ved ikke-svær sygdom

Mycophenolat mofetil (MMF)

MMF i doseringen 1 g x 2/dag kan anvendes hos patienter, hvor cyclophosphamid ikke kan anvendes og som ikke har hurtigt aftagende nyrefunktion (>20% GFR fald på 2 uger) eller terminalt nyresvigt. Specielt synes MMF, at være godt ved MPO-AAV. Hos PR3-AAV patienter er der stor risiko for relaps ved remissionsinduktion med MMF (ca. 50%).

Remissionsbevarende behandling

Førstevalg er azathioprin i kombination med lavdosis prednisolon. Opstartes ved komplet remission, dog tidligt efter 3 måneder. Der skiftes fra dag til dag fra peroral cyclophosphamid, og efter 1-2 uger fra sidste puls cyclophosphamid. Dosis er typisk 2 mg/kg/dag, idet denne kan reduceres til 1-1.5 mg/kg/dag hos ældre patienter og/eller patienter i risiko for svære bivirkninger.

Alternativt kan anvendes MMF (500 – 1000 mg x 2/dag).

Remissionsbevarende behandling bør fortsætte i mindst 18 måneder efter remission og evt. op til 5 år.

Prednisolon kan søges aftrappet efter 1 år.

Alternativ remissionbevarende behandling

Rituximab kan bruges i remissionsbevarende øjemed.

Dosering af rituximab er ikke veldefineret for nuværende, ej heller om det skal gives konsekutivt eller på baggrund af restitution af CD19+ B celler. For nuværende anbefales som udgangspunkt 500 – 1000 mg i.v. givet med 4-6 mdr´s interval i 2 år efter remission.

Hvis rituximab bruges til remissionsbevaring anvendes normalt ikke samtidig prednisolon.

Ved repetitivt brug kan immunglobulinniveauet i blodet blive lavt (hos ca. 30%). Det anbefales ikke at genbehandle ved IgG < 4 g/l.

Adjuverende behandling

1. 1. Infektionsprofylakse i 3 – 6 mdr med tabl. Sulfametoxazol med trimoprim 400/80 mg x 1 med halvering af dosis ved eGFR < 30 ml/min. Ved intermitterende hæmodialyse x 3/ugentligt anbefales 400/80 mg efter hver HD, og ved PD anbefales 400/80 mg hver 2. dag.

Der anbefales ikke rutinemæssig profylakse mod diverse virus og fungi.

1. 2. Ved prednisolon-dosis > 20 mg, > 15 mg hos ældre > 65 år og/eller ved tidligere ulcus eller svære øvre dyspeptiske gener anbefales profylaktisk behandling med tabl. Pantoprazol 40 mg x 1.

2. 3. Frakturprofylakse med tabl. Unikalk Forte x 2.

Da alle patienter forventes at skulle have tabl. prednisolon > 7,5 mg i > 3 mdr skal alle have lavet DEXA-scanning med henblik på evt. antiresorptiv behandling (tabl. Alendronat 70 mg x 1 ugt).

Der henvises i øvrigt til retningslinier fra Dansk Knoglemedicinsk Selskab (www.dkms.dk).

Opfølgning og kontrol

Patienterne skal som udgangspunkt følges i ”Center for Lupus og Vasculitis”.

Patienterne følges klinisk mindst hver 1.-2. uge til remission og derefter hver 1.-3. måned alt efter relapsrisiko/frekvens og sygdomsaktivitet.

Ved opfølgning skal der som minimum tages følgende blod- og urinprøver:

• − Væsketal

• − Infektionstal, inkl. trombocytter

• − PR3- eller MPO-ANCA

• − U-albumin/creatinin-ratio

• − BS

• − Ved behandling med Rituximab, se instruks herfor ( https://pri.rn.dk/Sider/27091.aspx )

• − Ved behandling med cyclofosfamid/azathioprin/MMF suppleres desuden med levertal hver 14. dag den første måned, derefter hver mdr til 3 måned, og derefter hver 3. måned

Behov for diverse billeddiagnostiske (fx rtg af thorax, CT af bihuler og thorax) og andre parakliniske undersøgelser (fx lungefunktions- og neurofysiologisk undersøgelse) samt anden speciallægevurdering (fx ØNH-, øjen- eller hudlæge) afhænger af den kliniske situation.

Major relaps

Ved major relaps forstås ny eller forværret, organtruende sygdomsaktivitet efter induktion af remission. Denne kan omfatte nyrefunktionspåvirkning, lungeblødning, neurologiske symptomer, gastrointestinal vaskulitis, hjertevaskulitis, påvirket øjenfunktion eller andet som anses for umiddelbart truende.

Risiko for relaps er større ved GPA og PR3-ANCA-positivitet, hvis ANCA forbliver positiv eller stiger, og når immunsuppressionen aftrappes.

Ved relaps bør omfanget af sygdomme klassificeres på ny jfr. ovenstående tabel. Evt. udløsende årsager til relaps, f.eks. infektion og malign sygdom, bør søges afdækket.

Behandling ved major relaps.

Følger principperne for induktionsbehandling ovenfor. Hvis major relaps følger kort efter remission kan alternativ (Rituximab) eller supplerende behandling (genoptagelse af cyclophosphamid eller intravenøs immunoglobulin) overvejes. Opmærksomhed bør henledes på den maksimale cyclophosphamid dosis. Øgning eller skift i remissionsbevarende behandling bør overvejes ved gentagne relaps.

Minor relaps

Ved minor relaps forstås tegn på sygdomsaktivitet, der ikke er omfattet af ovenstående.

Behandling ved minor relaps.

Oftest kan dette behandles ved øgning i prednisolon (eks. 30 mg/dag) med aftrappes som initialt. Øgning eller skift i remissionsbevarende behandling bør, som ovenfor, overvejes ved gentagne relaps.

Ved symptomer fra øvre lufteveje bør overvejes undersøgelse for kronisk Staph. Aureus-infektion (næsepodning) og evt. behandling af denne.

Bilag 1

Forslag til dosis for peroral og intravenøs cyclophosphamid i forhold alder og nyrefunktion (doserne afrundes).

Maksimal dosis i.v. cyclophosphamid er 1.2 g/kur og maksimal dosis oral cyclophosphamid er 200 mg/d.

Intravenøs puls cyclophosphamid gives til tiden 0 og efter 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 og 25 uger (i alt 10 behandlinger). Hvis remission indtræder indenfor 3 måneder, kan man skifte til vedligeholdelsesbehandling efter 13 uger (efter 6 cyclophosphamidkure).

Dosisreduktion ved knoglemarvssuppression

• • Ved leukocytter < 4*10⁹/l pauseres oral cyclophosphamid. Behandlingen kan genstartes i reduceret dosis, når leukocyttallet er normaliseret. Dosisreduktion bør afhænge af graden af leukopeni

• • Ved puls cyclophosphamid bestemmes leukocyttallet 1-3 dage før næste puls. Hvis leukocyttallet < 4*10⁹/l udsættes pulsen til leukocyttaler er normaliseret og dosis reduceres. Nadir i leukocyttallet bestemmes 10-14 dage efter puls, og hvis dette er lavere en 3*10⁹/l bør næste dosis cyclophosphamid ligeledes reduceres afhængig af graden af leukopeni.

• • Et uforklaret faldende leukocyttal uden manifest leukopeni indicerer opfølgning hyppigere. Efter leukopeni bør leukocyttallet kontrolleres mindst 1 gang ugentligt.

• • Tilsvarende dosisjusteringer bør overvejes ved trombopeni og ved hæmoglobinfald.

Bilag 2

Forslag til prednisolondosering i mg