Lupus nephritis

Baggrund

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en multifaktoriel, autoimmun sygdom betinget af tab af tolerance mod nukleære autoantigener i genetisk disponerede individer. Sygdommen er karakteriseret af polyklonal autoantistofproduktion, immunkompleksformation og multiorgan involvering.

Diagnosticering

Diagnosen SLE kan stilles, når de diagnostiske kriterier er opfyldt efter SLICC kriterierne (2012):

hvor mindst 4 delkriterier skal være opfyldt over tid, og med mindst ét klinisk kriterium og mindst ét immunologisk.

Diagnosen lupus nephritis (LN) kan stilles, hvis de diagnostiske kriterier for SLE er opfyldt og der er tegn på nefropati, men sjældent findes ikke-SLE relateret læsion i nyrebiopsi hos SLE patienter, og derfor er det essentielt med nyrebiopsi for at stille diagnosen LN.

LN manifesterer sig meget forskelligartet med albuminuri, +/- mikroskopisk hæmaturi og +/- varierende grader af nyreinsufficiens. Nyrebiopsi anbefales ved albuminuri > 0.4 g/d (proteinuria >0,5 g/d), hæmaturi og/eller påvirket nyrefunktion.

LN klassificeres i henhold til ISN-RPS klassifikationen (se bilag 1). Den histologiske inddeling af sygdommen er vejledende for behandlingen (se bilag 2). Biopsierne viser klassisk immunkompleks glomerulopati med nedslag af immunglobulin og komplement, samt celleproliferation og infiltration. Efter lokalisationen inddeles lupus nefritis i 6 klasser, hvor der også kan ses kombinationer. Læsioner inddeles i akutte og kroniske. Trombotisk mikroangiopati (TMA), vasculitis eller tubulointerstitielle læsioner beskrives ikke i klassifikationen, selv om de alle har prognostisk og behandlingsmæssig betydning. LN klasse III og IV har dårligere renal prognose end klasse I, II og V. Efter 15 år har 10-30 % af patienterne udviklet terminal nyreinsufficens.

Mål for behandling er bevarelse af nyrefunktionen, reduktion af sygdomsaktivitet og forebyggelse af relaps. Målene er komplet renal remission med urin-albumin/creatinin-ratio < 30 mg/g og normal/nærnormal nyrefunktion samt tegn på immunologisk remission (normalisering af anti-DNA, komplementfaktorer, SR, CRP). Partiel remission, som defineres som en reduktion af albuminurien til < 50% af udgangsniveauet eller til subnefrotisk niveau, skal gerne nås inden 6 mdr og ikke senere end efter 12 måneder.

Behandling

Immundæmpende behandling

Induktionsbehandling (bilag 2)

Der er normalt ikke indikation for behandling af klasse I+II, da der ofte ikke er tab af nyrefunktion over tid. Behandlingen som udgangspunkt af evt. ekstrarenale symptomer. Dog kan man ved vedvarende albuminuria > 0,8g/d under pågående RAS-blokade overveje lav dosis prednisolon (0.25-0.5 mg/kg/d) i en kortere periode. Ved behov for prednisolon-besparende behandling kan suppleres med Azathioprin.

Der er to traditionelle regimer til behandling af klasse III+IV med akutte læsioner, og ved tilstedeværelse af TMA og/eller vasculitis, som hos kaukasere ligestilles med hensyn til virkning; Cyclophosphamid-baseret og MMF-baseret behandling. Hvis der ikke opnås remission på den ene behandling kan der skiftes til den anden.

Cyclofosfamid gives som 500 mg iv hver 14. dag til en samlet kumulativ dosis på 3 g (6 doser) i løbet af 3 måneder (Euro-lupus regimet).

Start dosis MMF er f.eks 1 g/d (delt på 2 – 3 daglige doser), der øges over 14 dage til 3 g/d hvis det tolereres.

Hvis der er tegn på svær nyreaffektion (fx hastigt aftagende nyrefunktion, halvmåner eller fibrinoid nekroser) kan man vælge at give højere iv dosis cyclofosfamid (0,75-1.0 g pr mdr i 6 måned, NIH-regime).

Behandling med steroid er identisk for de to regimer; i.v methylprednisolon 500 mg i 3 dage fuldt af tablet prednisolon 0,5 mg/kg/d. Der stiles mod prednisolon dosis på =<10 mg ved måned 4-6. Ved klinisk svær sygdom kan man evt. starte med 0.7-1 g/kg/d.

Ved tilstedeværelse af TMA og/eller vasculitis og samtidig hastigt tab af nyrefunktion skal plasmaferese overvejes.

Klasse V behandles primært som klasse III+IV med MMF-baseret regime (inkl. prednisolon). Ved manglende effekt kan forsøges supplement med calcineurin-inhibitor, og af disse er der størst erfaring med tacrolimus.

Vedligeholdelses behandling

Efter remission forsættes MMF (fx 2 g/d) i minimum 3 år eller alternativt Azathioprin (2 mg/kg/d). Ofte vil der være behov for at forsætte i flere år med immunsuppression og dosis kan forsøges reduceres alt efter det klinisk forløb.

Typisk vil man reducere prednisolon-dosis først. Der er patienter der får relaps, når prednisolon reduceres, og derfor har et vedvarende behov for prednisolon oftest i dosis på 5-7,5 mg prednisolon/d.

Behandling af relaps/flare

Et relaps efter komplet remission behandles som udgangspunkt som initialt, hvis ikke der er kontraindikation herfor eller det i øvrigt findes uhensigtsmæssigt.

Ved relaps efter partiel remission skal der overvejes om et andet regime skal forsøges.

Overvej altid ny nyrebiopsi!

Refraktær sygdom

Der findes ingen systematiske studier af behandlingen af refraktær sygdom, og behandlingen skal være baseret på enten konference med overlæge Jon Waarst Gregersen eller en konferencebeslutning.

Tacrolimus kan overvejes, hvis der ikke opnås remission på et eller to af de ovennævnte regimer, typisk som add-on til MMF. Der kan forsøges med Tacrolimus 0.075-0.1 mg/kg/d, S-tacrolimus niveau 3-7 ng/l. Det skal dog bemærkes, at tacrolimus primært har været anvendt i studier på asiatiske/kinesiske populationer.

Rituximab kan ligeledes overvejes, typisk som add-on.

Adjuverende behandling

Antimalaria behandling (Hydroxychloroquin (Plaquenil®) 200-400 mg x 1) er basisbehandling til alle patienter. Ved eGFR < 30 ml/min forslås halvering af dosis. Patienten skal i forbindelse med opstarten ses af øjenlæge og derefter efter aftale med denne (kan give retinopati, maculadegeneration og forandringer af cornea).

Infektionsprofylakse i 3 – 6 mdr med tabl. Sulfametoxazol med trimoprim 400/80 mg x 1 ved behandling med Cyclofosfamid eller med Rituximab i remissionsinducerende øjemed. Der anbefales ikke rutinemæssig profylakse mod diverse virus og fungi.

RAS-blokade til alle patienter med albuminuria og/eller hypertension.

Frakturprofylakse med tabl. Unikalk Forte x 2. Da alle patienter forventes at skulle have tabl. prednisolon > 7,5 mg i > 3 mdr skal alle have lavet DEXA-scanning med henblik på evt. antiresorptiv behandling (tabl. Alendronat 70 mg x 1 ugt). Der henvises i øvrigt til retningslinier fra Dansk Knoglemedicinsk Selskab (www.dkms.dk).

Acetylsalicylsyre til alle med anti-fosfolipid antistoffer. Ved tromboemboliske tilfælde gives regelret antikoagulationsbehandling.

Kolesterolsænkende behandling anbefales ved S-LDL-kolesterol > 2.6 mmol/l. Kan overvejes uden dyslipidæmi, da risikoen for kardiovaskulær event er 5-8 gange baggrundsbefolkningen.

Opfølgning og kontrol

Patienterne skal som udgangspunkt følges i ”Center for Lupus og Vasculitis”.

Der anbefales kontrol hver 2.-4. uger i de første 2-4 måneder afhængig af respons på behandlingen, både ved debut af sygdommen og ved flare. Der vil næsten altid være brug for livslang kontrol med interval på 3-6 måneder.

Ved opfølgning skal der som minimum tages følgende blod- og urinprøver:

• − Væsketal

• − Infektionstal, inkl. trombocytter og sedimentationsreaktion

• − Komplementfaktorer og anti-dsDNA

• − Urinstix og U-albumin/creatinin-ratio

• − BS

• − Ved behandling med cyclophosphamid/azathioprin/MMF suppleres desuden med levertal hver 14. dag den første måned, derefter hver mdr til 3 måned, og derefter hver 3. måned

• − Ved behandling med Rituximab, se instruks herfor (https://pri.rn.dk/Sider/27091.aspx)

SLE/LN og graviditet

Graviditet hos kvinder med SLE og specielt LN er forbundet med øget risiko for mor og barn. Der er øget risiko for maternel død, øget risiko for flare, øget risiko for abort, for tidlig fødsel og IUGR, øget risiko for fødselskomplikationer i form af fx præeklampsi, hypertension og blødning, risiko for neonatal lupus, herunder AV-blok, MEN gennemførte graviditeter andrager i dag ca. 90% og ved SLE i stabil remission og velkontrolleret BT 6 mdr før graviditet er risikoen lille.

Kontraindikationer for graviditet er

• − Alvorligt flare indenfor 6 mdr

• − Aktiv LN indenfor 6 mdr

• − Apopleksi indenfor 6 mdr

• − Tidligere præeklampsi eller HELLP

• − Svær pulmonal hypertension (pulmonal tryk > 50 mmHg), svær restriktiv lungesygdom (FVC < 1 l) eller hjerteinsufficiens

• − CKD 4-5

Antikonception bør være med IUD (spiral). Østrogen kan inducere flare, også i forbindelse med evt. fertilitetsbehandling, så østrogenholdige p-piller skal undgås.

Forud for graviditet skal der undersøges for SSA/SSB, som øger risikoen for kongenit lupus med AV-blok, og skal følges af kardiologerne med intrauterin ekkokardiografi fra ca. uge 20.

Yderligere skal der undersøges for anti-cardiolipin antistoffer, og evt. tromboembolisk profylakse iværksættes. Hos patienter med anti-cardiolipin antistoffer og

1. 1. Ingen tidligere trombose eller aborter: Tabl. Hjertemagnyl 75 mg x 1.

2. 2. Anamnese med tidligere aborter, men ingen systemiske tromboser: Tabl. Hjertemagnyl 75 mg x 1 + lavmolekylært heparin i profylaktisk dosis

3. 3. Anamnese med tidligere systemiske tromboser: Lavmolekylært heparin i terapeutisk dosis

Ved planlagt graviditet seponeres angiotensin-II-receptor blokkere. ACE-inhibitorer kan afhængig af forholdene seponeres eller fortsættes til graviditet er konstateret. MMF skal seponeres mindst 6 uger før graviditet. Både cyclophosphamid og rituximab er kontraindicerede under graviditet. Rituximab kan nødtvungent gives i begyndelsen af graviditeten, men det passerer placenta og kan medføre B celle depletering i fostret. Azathioprin, tacrolimus og plaquenil kan fortsættes under graviditet og amning. Warfarin er teratogent og skal erstattes med heparin før graviditeten (se bilag 3 mht. SLE, graviditet og medicin).

Varetagelse af graviditet hos en patient med SLE/LN skal finde sted i ”Center for Lupus og Vasculitis” og foregå i tæt samarbejde med obstetrikere, rheumatologer, og evt. kardiologer.

.

Bilag 1

Bilag 2

Bilag 3