Thrombotisk mikroangiopati (TMA)

TMA er tilstande karakteriseret ved trombocytopeni (eller faldende trombocyttal) og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (direkte antiglobulin negativ hæmolyse). TMA omfatter bl.a. trombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP), dissemineret intravaskulær koagulaion (DIC) og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), der igen opdeles i atypisk HUS (aHUS) og VTEC-HUS (jfr. tabellen nedenfor).

Hemolytisk uræmisk syndrom (HUS) hos voksne

Incidens: 2 pr 1.000.000 pr år

Definition: Et sygdomskompleks bestående af 1) trombotisk mikroangiopati (TMA), og 2) AKI/tegn på akut nyreskade.

Tilstanden vil i op mod 20% af tilfælde være ledsaget af symptomer fra andre organer, inkl:

• • Cerebrale symptomer

• • Hudsår/nekroser

• • Synsforstyrrelser

• • Symptomer fra hjerte, tarm, lunger

Organdysfunktionen er en følge af TMA-tilstanden.

Ved mistanke om TMA/HUS skal sikres grundig medicinanamnese og familieanamnese.

Mistanken om TMA bekræftes ved at bestille:

• • B-trombocytter

• • LDH

• • Haptoglobin

• • B-hæmoglobin (frit)

• • Direkte antiglobulin test (DAT, Coombs test)

• • Blodudstrygning for schistocytter. Skal aftales telefonisk med hæmatologisk bagvagt (kode 327).

• • En enkelt blodudstrygning uden schistocytter udelukker ikke TMA og udstrygningen bør gentages dagligt ved stor mistanke om TMA.

• • Foreligger der trombocytopeni (eller faldende trombocyttal) og mikroangiopatisk hæmolyse (forhøjet LDH, lav haptoglobin, evt. anæmi) samt positiv blodudstrygning for schistocytter bestilles nedenstående akutte analyser foruden væsketal, infektionstal og levertal mhp. videre udredning.

• • P-ADAMTS-13 aktivitet og P-ADAMTS13-IgG (vagthavende læge ved Klinisk Immunologisk afd., Aalborg Universitetshospital (65550) kontaktes med henblik på straks analyse i dagtid)

• • HIV-test

• • Influenza A og B PCR

• • Bloddyrkning

• • Pneumokok urin-antigen. Skal rekvireres efter aftale med vagthavende mikrobiolog (tlf. 65457)

• • ANA, anti-DNA, lupus antikoagulans

• • B-reticulocytter

• • Komplement C3c, C4, complementaktivitet

• • Faktor H og I samt Faktor H antistof (Bestilles via Diagnostisk Immunologi, Klinisk immunologisk afd. Rigshospitalet, sekretæren på 8Ø har rekvisitionsseddel:

• • https://www.regionh.dk/blodbanken/afdelingen/enheder-paa-rigshospitalet/Documents/henvisning-til-ahus-mpgn.pdf

• • Prøverne skal tages inden evt. plasmaferese. Der skal laves aftale med Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, om at prøverne først skal sendes, når der foreligger negativ fæces undersøgelse for VTEC.

• • INR, APTT og P-Antitrombin

• • Hos fertile kvinder: P-HCG

• • Urin albumin/kreatinin ratio og urin-stix

• • Ved diarré eller nylig diarré i anamnesen bestilles tillige følgende ved Klinisk Mikrobiologisk Afdeling:

• • Fæces x 2 til E. coli (tarmpatogen) DNA/RNA undersøgelse, som detekterer verocytotoksin-producerende E. coli direkte i afføringsprøven. Det skal af rekvisitionen fremgå, at der er tale om HUS.

Diffentialdiagnoser ved mistanke om HUS hos voksne:

Dissemineret intravasculær koagulation (DIC)

DIC optræder almindeligvis i forbindelse med svær sygdom (sepsis, større kirurgi) og er ledsaget af svær koagulopati. Abnorm INR og/eller APTT bør lede til mistanke om DIC, idet disse almindeligvis er normale ved HUS. D-dimer kan dog være let forhøjet ved HUS.

Trombotisk thrombocytopenisk purpura (TTP)

TTP udgør en vigtig differentialdiagnose, idet det kliniske billede kan minde meget om HUS. Ved TTP vil det dominerende typisk være cerebrale symptomer og nyreskaden mindre udtalt ligesom trombocytopenien ofte er mere udtalt, men der er ikke nogen klar klinisk afgrænsning af de to tilstande.

Diagnosen TTP skal mistænktes hvis ADAMTS 13 aktiviteten i plasma er <10% af normalt. Når aktiviteten analyseres, analyseres ligeledes for evt. anti-ADAMTS 13 antistoffer. Prøven analyseres på Aalborg Universitetshospital ved Klinisk Immunologi. Da hurtig diagnostik er vigtig ved mistanke om HUS eller TTP skal vagthavende ved Klinisk Immunologi (65550) kontaktes telefonisk med henblik herpå. I tilfælde af at svaret ikke kan forventes indenfor få timer skal plasmaferese opstartes inden svaret foreligger.

Hvis ADAMTS 13 aktiviteten i plasma er <10% af normalt, kontaktes bagvagt på Hæmatologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital.

Verocytotoksin-associeret HUS (VTEC-HUS eller diarré-associeret HUS, D+HUS)

Ses hyppigst hos børn under 5 år. 5% af patienter med VTEC-HUS har dog ikke haft diarré forud for indlæggelsen.

Tilstanden skyldes tarminfektion med verocytotoksin-producerende E. coli (VTEC) og diagnosen stilles ved påvisning af genet for verocytotoksin producerende E. coli i fæces.

I DK hedder det fortsat verocytotoksin-producerende E. coli (VTEC), men internationalt bruges betegnelsen Shiga toxin producing E. coli (STEC). Tidligere anvendtes også betegnelsen enterohæmorhagisk E. coli (EHEC).

Kun få subtyper af VTEC’ens verocytotoksiner har potentiale for at give HUS, og de kaldes derfor HUS-associerede. Det drejer sig om verocytotoksin 2a (vtx2a) og verocytotoksin 2d (vtx2d). Overordnet inddeles VTEC’ens verocytotoksiner i 2 grupper kaldet vtx1 og vtx2 og hver af de 2 har mange subtyper f.eks. vtx2a-j, men det er altså kun vtx2a + vtx2d der har potentiale for at give HUS, mens de andre blot giver diarré (evt. blodig), og de kaldes derfor lav-risiko VTEC (=lavt potentiale for HUS).

Undersøgelsen for VTEC hedder E. coli (tarmpatogen) DNA/RNA og bestilles ved Klinisk mikrobiologisk afdeling, Aalborg Universitetshospital. Det skal af rekvisitionen fremgå, at der er tale om HUS.

Undersøgelsen udføres med PCR direkte på fæces mhp. at detektere generne for verocytotoksin 1 og 2, med efterfølgende subtypning af vtx2 mht. om det er vtx2a, vtx2d eller ej. Analyserne foretages tirsdage og fredage, således at detekterende analyse laves fx tirsdag med subtypning den efterfølgende fredag. Der udføres samtidig almindelig dyrkning på alle prøver med fund af vtx1 eller vtx2 mhp. senere typning, hvilket udføres af epidemiologiske årsager samlet på Statens Serum Institut.

Infektion medførerende HUS skal anmeldes skriftligt.

Forudgående diarré er ikke diagnostisk for VTEC-HUS, idet op mod 30% af patienter med aHUS (se nedenfor) har haft diarré i forbindelse med debut.

Behandling af VTEC-HUS:

Understøttende omfattende blodtrykskontrol, diuretika og evt. dialyse. Effekten af antibiotika-behandling af tarminfektionen er uafklaret, men en evt. sepsistilstand skal behandles. Ciprofloxacin er dog kontraindiceret. Kontakt evt. vagthavende mikrobiolog. Trombocytinfusioner bør undgås, med mindre der foreligger livstruende blødninger.

De hygiejniske retningslinjer samt undersøgelse af kontakter i forbindelse med påvist tilfælde af HUS-associerede VTEC kan findes på Sundhedsstyrelsens hjemmeside https://www.sst.dk/da/sygdom-og-behandling/smitsomme-sygdomme/~/media/F1BB62D970B545CBB309AD0A692DE90E.ashx

Atypisk HUS (aHUS)

Tilstanden kan optræde primært, dvs. uden åbenbare, udløsende årsager, eller være sekundær til bl.a:

• • Visse farmaka, især onkologiske lægemidler og immunosuppressiva

• • Akut, svær hypertension

• • Cancer

• • Infektion (HIV, influenza, S. pneumoniae)

• • Transplantation

• • Graviditet og HELPP-syndrom

• • Autoimmune sygdomme, især SLE, sclerodermi og anti-fosfolipid-syndrom

• • Medfødt B12-mangel tilstand (Cobalamin C-defekt, meget sjælden)

aHUS er ofte ledsaget af hypertension uanset den udløsende faktor. Ved tvivl om, hvorvidt tilstanden er sekundær til akut, svær hypertension arrangeres akut EKKO samt evt. øjenbaggrundsundersøgelse med henblik på eventuelle andre tegn til hypertensiv organpåvirkning.

aHUS er ofte ledsaget af underliggende erhvervede (typisk antistof mod komplementfaktor H) eller medfødte defekter i komplementsystemet (gendefekter i komplementfaktorer). Genanalyse laves ved Diagnostisk Immunologi, Klinisk immunologisk afd. Rigshospitalet og vil typisk blive bestilt senere i forløbet.

Der kan ikke forventes hurtigt svar på ovennævnte analyser, og disse indgår således ikke i den akutte diagnostik, men kan have betydning for prognose og behandling på længere sigt, inkl. forholdsregler i forbindelse med evt. fremtidig nyretransplantation.

Behandling:

Ved sekundære tilstande er behandlingen i første omgang rette mod korrektion af den udløsende årsag.

Ved manglende effekt af dette samt ved primær aHUS behandles med:

• • Plasmaferese

• • Evt. eculizumab i.v. (konference-beslutning). Skal forudgås af vaccination mod meningokokker (Menveo® én dosis og Trumemba® tre doser hvor 2. dosis gives én mdr efter 1. dosis og 3. dosis mindst fire mdr efter 2. dosis), pneumokokker (Pneumovax 23® én dosis) og H. influenzae (Act-Hib én dosis) og evt. suppleres med profylatisk, antibiotisk behandling indtil 2 mdr. efter vaccination (tabl. V-penicillin 0.5 MIE x 2).

• • Trombocytinfusioner bør undgås, med mindre der foreligger livstruende blødninger.

Recidiv ved transplantation:

VTEC-HUS: Risikoen ikke øget i forhold til baggrundsbefolkningen

aHUS: Varierende risiko og betinget af den underliggende komplementdefekt. Ved visse typer er risikoen 80-100%. Almindeligvis undersøges for anti-faktor H og laves genetisk udredning før patienten tilmeldes til transplantationslisten.