Multipel sklerose - Behandling med RITUXIMAB

Baggrund

B celler, som er den lymfocyttype, der udvikler sig til antistofdannende plasmaceller, er af betydning

for sygdomsudviklingen ved demyeliniserende og en række andre immunmedierede sygdomme.

Behandling med antistoffer, der depleterer cirkulerende B celler er derfor en rationel behandling ved

disse sygdomme, og anvendes desuden til behandling af B cellelymfom.

De monoklonale antistoffer rituximab, ocrelizumab og ofatumumab er rettet mod CD20 molekylet, der

findes på overfladen af alle B celler og en undertype af T celler. CD20 findes derimod ikke på

forstadier til B celler og de antistofproducerende plasmaceller. Rituximab, som findes i flere

biosimilære udgaver er et såkaldt kimærisk antistof, dvs. at det indeholder strukturer fra både murint

og humant immunglobulin. Det betyder, at der er risiko for at udvikle antistoffer mod rituximab, hvilket

ses hos 15-20% af patienter med MS.

Når antistofferne bindes til B cellens overflade, forårsager dette dels Fc-receptormedieret og

komplementmedieret celledrab, dels programmeret celledød (apoptose). I forbindelse hermed

frisættes cytokiner og komplementfaktorer, hvorfor der er behov for præmedicinering med

antihistamin, paracetamol og binyrebarkhormon for at dæmpe bivirkningerne af behandlingen.

Terapeutisk effekt

Behandling med anti-CD20 antistoffer giver en markant reduktion i forekomsten af aktive MR læsioner

ved attakvis MS, og behandling med rituximab har i en svensk undersøgelse vist større

effekt på attakker og MR-aktivitet end fingolimod. Ocrelizumab har markant klinisk effekt ved attakvis

MS og en mere beskeden effekt på sygdomsprogression ved primær progressiv MS. En lignende

effekt er påvist hos yngre patienter med primær progressiv MS og aktive MR-læsioner i en

undersøgelse af rituximab.

Rituximab anvendes også ved neuromyelitis optica. Her findes ingen placebo-kontrollerede

undersøgelser, men en ukontrolleret undersøgelse af patienter med betydelig sygdomsaktivitet på

anden behandling tyder på en gavnlig effekt af rituximab.

Indikationer

• • Attakvis MS, hvor behandling med godkendt MS medicin ikke har tilstrækkelig effekt eller ikke

• • kan anvendes

• • Neuromyelitis optica i tilfælde, hvor azatioprin eller methotrexat har haft eller vurderes at ville

• • have utilstrækkelig effekt eller medfører uacceptable bivirkninger

• • Progressiv MS med MR sygdomsaktivitet og alder under 50 år, hvor behandling med

• • ocrelizumab ikke er velegnet

Kontraindikationer

• • Overfølsomhed over for rituximab

• • Aktuel aktiv infektion

• • Aktiv cancersygdom

• • Tilstande med svær immundefekt

• • Graviditet og amning

• • Svær hjerteinsufficiens (NYHA-klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom

Interaktioner/ forsigtighedsregler

• • Vaccination med levende eller svækkede levende vacciner (gul feber, MFR, rotavirus,

varicella zoster virus (VZV), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 6 uger før

behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er

genoprettet

• • Patienter med behov for andre vaccinationer bør have gennemført disse mindst 6 uger inden

opstart af behandling, da responset må forventes at være svækket under behandling

• • Ved samtidig brug af rituximab og anden immunsupprimerende behandling ses markant øget

risiko for alvorlige infektioner, og rituximab anvendes derfor ikke sammen med andre

immunsupprimerende midler, bortset fra methylprednisolon til behandling af attakker

• • Forsigtighed ved neutrofiltal < 1,5 x 109/l eller trombocyttal < 75 x 109/l, da erfaring savnes.

Bivirkninger

• • Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige)

• • Infusionsreaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og

influenzalignende symptomer

• • I svære tilfælde ses hypotension, åndenød (respiratory distress syndrom) eller

angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har

udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning

• • Øget risiko for infektioner (almindelige): Nasopharyngitis, gastroenteritis, esophagitis, sinuitis,

cellulitis, conjunktivitis, herpes simplex, herpes zoster

• • Der er set dødsfald af aspirationspneumoni ved behandling af primær progressiv MS med

anti-CD20 antistoffer

• • Hypogammaglobulinæmi (specielt IgM, sjældnere IgA og IgG), lymfopeni og neutropeni

• • I sjældne tilfælde ses under behandling med anti-CD20 antistoffer alvorlig anæmi, trombopeni

og granulocytopeni

• • Der er ikke set PML under behandling af MS med rituximab, men under behandling af andre

sygdomme med anti-CD20 antistof ses ind imellem alvorlige, opportunistiske infektioner

Før behandlingen startes

• • Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen

• • Kvindelige patienter skal anvende prævention under behandlingen og 12 måneder efter sidste

infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.

• • MR-skanning af cerebrum senest 3 måneder før behandlingsstart

• • Eventuel røntgen af thorax (afhængig af risikoadfærd)

• o Indikation: kontrol før opstart med biologisk behandling

• • Blodprøver: hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K,

ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, IgA, IgG og IgM

• • Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti-HIV, og anti-VZV antistof

• • VZV-negative patienter vaccineres x 2 med 4 ugers interval, og der tages stilling til, om andre

vaccinationer er nødvendige

• • Patienter med positiv hepatitis serologi (anti-HBC eller anti-HCV) skal vurderes af en

hepatolog inden opstart af behandling, og skal monitoreres for reaktivering af infektionen

• • Patienter med positiv Quantiferontest skal henvises til CT thorax og vurderes af infektionsmediciner med henblik på antituberkuløs behandling og tidspunkt for opstart med rituximab

• • Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret

Overgang fra anden behandling

• • Behandling med interferon-beta eller glatirameracetat kan fortsættes indtil behandlingsstart

• • Ved overgang fra teriflunomid gives eliminationskur med kolesytramin inden eller umiddelbart

efter behandlingsstart

• • Behandling med dimethylfumarat, azathioprin eller methotrexat kan fortsættes indtil

behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)

• • Rituximab kan gives 4 uger efter ophør med fingolimod såfremt lymfocyttallet er normalt (eller minimum over 0,8 millioner/ml)

• • Rituximab opstartes 6-(8) uger efter sidste natalizumab infusion

• • Ved overgang fra natalizumab til rituximab foretages hos JCV antistofpositive MR skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML og lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA 1-2 uger før behandlingsstart

• • Hos patienter med høj sygdomsaktivitet, hvor behandlingspause er nødvendig, f.eks.

pga. lymfopeni eller behov for vaccination, kan månedlig pulsbehandling med methylprednisolon (tbl. Medrol 500-1000 mg daglig i 3 dage) være indiceret

• • Ved overgang fra alemtuzumab eller cladribin bør lymfocyttallet være normalt, og der

analyseres T, B og NK-celler for at sikre, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkeligt

Behandlingsstart

• • Ved samtidig antihypertensiv behandling pauseres denne i 12-24 timer før infusion af

• • rituximab

• • Præmedicin tages hjemmefra om morgenen inden infusionen:

• o Tbl. Cetirizin 10 mg.

• o Tbl. Paracetamol 1000 mg.

• o Tbl. Medrol 100 mg.

• • Første dosis rituximab gives i form af 1000 mg iv. over 3,5 timer

• • To uger senere gives anden infusion af 1000 mg iv. over 1,5 timer.

• • Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner på 1000 mg iv. over 3,5 timer

• • Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at

• • infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage

• • efter infusionen

• • Der medgives tbl. Cetirizin 10 mg. til behandling af eventuelle bivirkninger i hjemmet

Håndtering af bivirkninger

• • Ved alvorlige infusionsrelaterede reaktioner skal infusionen straks afbrydes. Ved

genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af

hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling

• • Ved tegn på alvorlige bivirkninger skal personalet være klar til at behandle på mistanke om

anafylaksi

• • Ved milde til moderate infusionsrelaterede reaktioner reduceres infusionshastigheden til 50 %

i mindst 30 minutter

• • Der kan efter behov gives supplerende antihistamin (tbl. Cetirizin mg eller Tavegyl 1-2 mg. i.v.)

Monitorering

• • Klinisk kontrol og EDSS score efter 3 og 6 måneder, og herefter halvårligt

• • Re-baseline MR- skanning af cerebrum og (øvre) medulla udføres 3-(6) måneder efter den

første infusion

• • Herefter MR-skannes årligt

• • Blodprøver tages højst 2 uger før hver behandling (hæmoglobin, leukocytter og

differentialtælling, trombocytter, CRP, karbamid, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase,

bilirubin)

• • Patienten skal informeres om at søge læge ved febril sygdom af over 3 dages varighed eller

ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver med henblik på granulocytopeni eller trombopeni.

• • Ved infektionstendens kontrolleres immunglobuliner. Ved recidiverende infektioner og

hypogammaglobulinæmi henvises til infektionsmedicinerne med henblik på indikation for

immunglobulin substitutionsbehandling

• • Ved sygdomsaktivitet under behandling overvejes analyse af lymfocytfænotype (T, B, NK celler),

da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000

patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B celler

• • Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret.

• • Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV

DNA i spinalvæsken

Seponering og præparatskifte

• • Der ses typisk begyndende regeneration med cirkulerende B celler i blodet inden for et år

efter ophørt behandling

• • Der bør tages højde for eventuelle overlappende farmakodynamiske virkninger, hvis anden

immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med rituximab

Graviditetsønske

• • Graviditet er kontraindiceret i 12 måneder efter sidste infusion med rituximab

Infusionsbehandling med rituximab 1000 mg

Blanding af medicin

Rituximab leveres i hætteglas med 500 mg. af det aktive stof rituximab i en koncentration på 10

mg/ml, i alt 50 ml. To hætteglas (i alt 100 ml rituximab) opblandes i 400 ml. isotonisk natriumklorid

(træk 100 ml. ud inden rituximab tilsættes). Posen vendes forsigtigt, så skumdannelse undgås.

Første infusion i første serie (dag 1) og ved efterfølgende enkeltstående infusioner:

• • Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra

• • BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen

• • Sædvanlig varighed af infusionen er ca. 3 ¼ time

Tid (minutter)

ml/time

0-30 50

31-60 100

61-90 150

91 + 200

Anden infusion i første serie (dag 15) :

• • Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra

• • BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen

• • Begynd med doseringshastighed på 200 ml/time.

• • Tåles dette øges doseringshastigheden til 400 ml/time efter 30 minutter

• • Sædvanlig varighed af infusionen er ca. 1 ½ time