Multipel sklerose - Behandling med RITUXIMAB
Baggrund
B celler, som er den lymfocyttype, der udvikler sig til antistofdannende plasmaceller, er af betydning
for sygdomsudviklingen ved demyeliniserende og en række andre immunmedierede sygdomme.
Behandling med antistoffer, der depleterer cirkulerende B celler er derfor en rationel behandling ved
disse sygdomme, og anvendes desuden til behandling af B cellelymfom.
De monoklonale antistoffer rituximab, ocrelizumab og ofatumumab er rettet mod CD20 molekylet, der
findes på overfladen af alle B celler og en undertype af T celler. CD20 findes derimod ikke på
forstadier til B celler og de antistofproducerende plasmaceller. Rituximab, som findes i flere
biosimilære udgaver er et såkaldt kimærisk antistof, dvs. at det indeholder strukturer fra både murint
og humant immunglobulin. Det betyder, at der er risiko for at udvikle antistoffer mod rituximab, hvilket
ses hos 15-20% af patienter med MS.
Når antistofferne bindes til B cellens overflade, forårsager dette dels Fc-receptormedieret og
komplementmedieret celledrab, dels programmeret celledød (apoptose). I forbindelse hermed
frisættes cytokiner og komplementfaktorer, hvorfor der er behov for præmedicinering med
antihistamin, paracetamol og binyrebarkhormon for at dæmpe bivirkningerne af behandlingen.
Terapeutisk effekt
Behandling med anti-CD20 antistoffer giver en markant reduktion i forekomsten af aktive MR læsioner
ved attakvis MS, og behandling med rituximab har i en svensk undersøgelse vist større
effekt på attakker og MR-aktivitet end fingolimod. Ocrelizumab har markant klinisk effekt ved attakvis
MS og en mere beskeden effekt på sygdomsprogression ved primær progressiv MS. En lignende
effekt er påvist hos yngre patienter med primær progressiv MS og aktive MR-læsioner i en
undersøgelse af rituximab.
Rituximab anvendes også ved neuromyelitis optica. Her findes ingen placebo-kontrollerede
undersøgelser, men en ukontrolleret undersøgelse af patienter med betydelig sygdomsaktivitet på
anden behandling tyder på en gavnlig effekt af rituximab.
Indikationer
• Attakvis MS, hvor behandling med godkendt MS medicin ikke har tilstrækkelig effekt eller ikke
• kan anvendes
• Neuromyelitis optica i tilfælde, hvor azatioprin eller methotrexat har haft eller vurderes at ville
• have utilstrækkelig effekt eller medfører uacceptable bivirkninger
• Progressiv MS med MR sygdomsaktivitet og alder under 50 år, hvor behandling med
• ocrelizumab ikke er velegnet
Kontraindikationer
• Overfølsomhed over for rituximab
• Aktuel aktiv infektion
• Aktiv cancersygdom
• Tilstande med svær immundefekt
• Graviditet og amning
• Svær hjerteinsufficiens (NYHA-klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom
Interaktioner/ forsigtighedsregler
varicella zoster virus (VZV), tyfus og TB) skal være afsluttet mindst 6 uger før
behandlingsstart, og er kontraindiceret under behandling og indtil B celleniveauet er
genoprettet
opstart af behandling, da responset må forventes at være svækket under behandling
risiko for alvorlige infektioner, og rituximab anvendes derfor ikke sammen med andre
immunsupprimerende midler, bortset fra methylprednisolon til behandling af attakker
Bivirkninger
• Infusionsrelaterede bivirkninger under og op til flere døgn efter infusionen (meget almindelige)
• Infusionsreaktion med urticaria, flushing, hjertebanken, hoste, hovedpine og
influenzalignende symptomer
angioødem. Ved alvorlige infusionsreaktioner må det overvejes, om patienten har
udviklet hypersensitivitet, og patienten henvises evt. til allergologisk udredning
• Øget risiko for infektioner (almindelige): Nasopharyngitis, gastroenteritis, esophagitis, sinuitis,
cellulitis, conjunktivitis, herpes simplex, herpes zoster
anti-CD20 antistoffer
• Hypogammaglobulinæmi (specielt IgM, sjældnere IgA og IgG), lymfopeni og neutropeni
• I sjældne tilfælde ses under behandling med anti-CD20 antistoffer alvorlig anæmi, trombopeni
og granulocytopeni
sygdomme med anti-CD20 antistof ses ind imellem alvorlige, opportunistiske infektioner
Før behandlingen startes
infusion. Graviditet udelukkes anamnestisk og ved tvivl måles HCG.
• Blodprøver: hæmoglobin, leukocytter og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, Na, K,
ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, IgA, IgG og IgM
• Quantiferon test for TB, screening for Hepatitis B og C, anti-HIV, og anti-VZV antistof
• VZV-negative patienter vaccineres x 2 med 4 ugers interval, og der tages stilling til, om andre
vaccinationer er nødvendige
hepatolog inden opstart af behandling, og skal monitoreres for reaktivering af infektionen
• Patienter med positiv Quantiferontest skal henvises til CT thorax og vurderes af infektionsmediciner med henblik på antituberkuløs behandling og tidspunkt for opstart med rituximab
• Ved aktiv infektion udsættes behandlingsstart til patienten er restitueret
Overgang fra anden behandling
efter behandlingsstart
behandlingsstart såfremt lymfocyttallet er normalt (eller i det mindste over 0,8 millioner/ml)
• Rituximab kan gives 4 uger efter ophør med fingolimod såfremt lymfocyttallet er normalt (eller minimum over 0,8 millioner/ml)
• Rituximab opstartes 6-(8) uger efter sidste natalizumab infusion
• Ved overgang fra natalizumab til rituximab foretages hos JCV antistofpositive MR skanning af cerebrum med henblik på tidlige tegn på PML og lumbalpunktur med PCR analyse for JCV DNA 1-2 uger før behandlingsstart
• Hos patienter med høj sygdomsaktivitet, hvor behandlingspause er nødvendig, f.eks.
pga. lymfopeni eller behov for vaccination, kan månedlig pulsbehandling med methylprednisolon (tbl. Medrol 500-1000 mg daglig i 3 dage) være indiceret
analyseres T, B og NK-celler for at sikre, at CD4 og CD8 tallet er tilstrækkeligt
Behandlingsstart
• Første dosis rituximab gives i form af 1000 mg iv. over 3,5 timer
• To uger senere gives anden infusion af 1000 mg iv. over 1,5 timer.
• Efterfølgende gives hver 6. måned enkeltinfusioner på 1000 mg iv. over 3,5 timer
• Patienten skal monitoreres under og 1 time efter hver infusion, og skal informeres om, at
• infusionsrelaterede bivirkninger kan opstå i op til 24 timer, og i sjældne tilfælde flere dage
• efter infusionen
• Der medgives tbl. Cetirizin 10 mg. til behandling af eventuelle bivirkninger i hjemmet
Håndtering af bivirkninger
genoptagelse af infusionen anvendes en reduceret hastighed svarende til 50 % af
hastigheden på tidspunktet for afbrudt behandling
anafylaksi
i mindst 30 minutter
Monitorering
• Klinisk kontrol og EDSS score efter 3 og 6 måneder, og herefter halvårligt
• Re-baseline MR- skanning af cerebrum og (øvre) medulla udføres 3-(6) måneder efter den
første infusion
• Herefter MR-skannes årligt
• Blodprøver tages højst 2 uger før hver behandling (hæmoglobin, leukocytter og
differentialtælling, trombocytter, CRP, karbamid, kreatinin, Na, K, ALAT, basisk fosfatase,
bilirubin)
ved blødning fra slimhinder eller i huden, så der kan tages blodprøver med henblik på granulocytopeni eller trombopeni.
hypogammaglobulinæmi henvises til infektionsmedicinerne med henblik på indikation for
immunglobulin substitutionsbehandling
da udvikling af neutraliserende antistoffer, som forekommer hos ca. 1-2 per 1000
patienter, kan vise sig ved inkomplet depletion af B celler
• Klinisk mistanke om PML, andre opportunistiske infektioner eller alvorlige infektioner skal føre til hurtig udredning, og der gives ikke yderligere behandling før tilstanden er afklaret.
• Ved mistanke om PML gennemføres fremskyndet MR-skanning med kontrast samt måling af JCV
DNA i spinalvæsken
Seponering og præparatskifte
efter ophørt behandling
immunsuppressiv behandling skal opstartes efter behandling med rituximab
Graviditetsønske
Infusionsbehandling med rituximab 1000 mg
Blanding af medicin
Rituximab leveres i hætteglas med 500 mg. af det aktive stof rituximab i en koncentration på 10
mg/ml, i alt 50 ml. To hætteglas (i alt 100 ml rituximab) opblandes i 400 ml. isotonisk natriumklorid
(træk 100 ml. ud inden rituximab tilsættes). Posen vendes forsigtigt, så skumdannelse undgås.
Første infusion i første serie (dag 1) og ved efterfølgende enkeltstående infusioner:
• Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra
• BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen
• Sædvanlig varighed af infusionen er ca. 3 ¼ time
Tid (minutter)
ml/time
0-30 50
31-60 100
61-90 150
91 + 200
Anden infusion i første serie (dag 15) :
• Sikre sig at patienten har taget præmedicin hjemmefra
• BT og puls måles før behandlingen, før dosisøgningen og ved afslutningen af infusionen
• Begynd med doseringshastighed på 200 ml/time.