Formål

Beskrivelse og undersøgelse af patienter med cytopenier men uden mistanke om højrisiko MDS eller AML.

Sikre ensartet visitation og opfølgning.

Definition af begreber

ICUS: Idiopatisk cytopeni af ukendt betydning. SKS-kode D75.8C.

CCUS: Klonal cytopeni af ukendt betydning. SKS-kode D75.8D.

CHIP: Clonal hematopoiesis of indeterminate significance. Ingen SKS-kode. Raske.

Fremgangsmåde

Følgende er baseret på den nationale danske ICUS-instruks. Denne forefindes på www.hematology.dk ->vejledninger - >akut leukæmi og MDS (ICUS opdateres i 2021).

Visitation

B12, folinsyre og jern skal foreligge inden henvisning for asymptomatiske patienter med cytopenier.

Kravet fraviges hvis blodbilledet giver mistanke om fremskreden MDS/akut leukæmi.

Asymptomatiske patienter med cytopenier modtages til udredning på Hæmatologisk Afdeling for lavrisiko MDS, såfremt man finder følgende (eller afhængigt af den kliniske situation):

Enkeltlinje cytopeni
Varighed over 3 måneder: Neutrofile <1,2 mia./l, trombocytter <100 mia./l eller makrocytær anæmi <6,5 mmol/l.

Varighed under 3 måneder: Neutrofile <1 mia./l, trombocytter 80 mia./l eller makrocytær anæmi <6,2 mmol/l.

Disse patienter ses under udredningsret. Ved sværere cytopenier, overvej pakkeforløbet ”kronisk myeloid sygdom eller fremskreden MDS/akut leukæmi”.

Bi- eller pancytopeni:

2 af følgende: Hæmoglobin <7 mmol/l, neutrofile <1,7 mia./l, trombocytter <130 bil./l.

Disse patienter ses under maks. Ventetid. Ved sværere cytopenier overveje pakkeforløb ” kronisk myeloid sygdom eller fremskreden MDS/akut leukæmi”.

Udredning

Blodprøver (MDS-startpakke):

• • • Hæm. kvant. + differentialtælling, MCV, retikulocyttal

  • • RNA-holdige trombocytter (kun isoleret trombocytopeni)

  • • B12, folat, jern, ferritin, transferrin, hvis disse ikke foreligger fra egen læge

  • • Evt. hæmolysetal (LDH, bilirubin, haptoglobin, DAT)

  • • Levertal, HIV, hepatitiscreening, Parvovirus B19 DNA (ved hypoplastisk marv)

Knoglemarvsundersøgelse:

• • • Morfologisk undersøgelse

  • • Cytogenetisk undersøgelse

  • • Myeloid NGS, hvis morfologisk cytogenetisk undersøgelse er negativ

  • • Arvelige myeloide mutationer ved patienter <50 år eller ved relevant anamnese med hæmatologisk cancer i familien (NGS-panel på Rigshospitalet, Mette Klarskov)

Differentialdiagnoser

B12- eller folinsyremangel. Nylig kemoterapi. HIV eller anden infektion. Autoimmun cytopeni. Kronisk leversygdom. Alkoholmisbrug. Tungmetalforgiftning. Medicininduceret cytopeni (gennemgang af medicinstatus). Andre hæmatologiske stamcellesygdomme.

Cytogenetiks undersøgelse

Følgende cytogenetiske fund giver diagnosen MDS, også uden morfologisk dysplasi:

-5, del(5q), -7, del(7q), i(17q), del(17q), del(12p), t(12p), del(11q), -13, del(13q), del(9q), idic(X)(q13), inv(3)(q21;q26.2), t(6;9)(p23;q34), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(q36.3; q21.2), t(11;16)(q23;p13.3), t(2;11)(p21;q23).

Myeloid NGS

NGS-analyse er sjældent indiceret initialt ved yngre <50 år med diskret mistanke om MDS (dog altid overveje mulig arvelig myeloid neoplasi). NGS er ikke indiceret ved skrøbelige patienter, hvor der anlægges understøttende terapi alene (og sjældent >80 år).

Klonal cytopeni af ukendt betydning (CCUS)

Ingen morfologiske eller cytogenetiske årsager til en MDS-diagnose. Diagnosen kan stilles enten på baggrund af et cytogenetisk fund eller fund af en mutation i myeloid NGS. 

Idiopatisk cytopeni af ukendt betydning (ICUS)

Diagnosen stilles hos patienter med cytopeni (principielt over 6 måneder), hvor der ikke er morfologiske eller cytogenetiske tegn på MDS og hvor der ikke er en klonal cytogenetisk eller NGS-markør.

Klonal hæmatopoiese (Clonal hematopoiesis of indeterminate significance (CHIP))

Blandt 70-årige med normal knoglemarvsfunktion vil 10% have en klonal markør. Da disse patienter har normal knoglemarvsfunktion, skal de ikke udredes.
Risikoen for udvikling af hæmatologisk sygdom er ca. 1% år.

Opfølgning og afslutning

ICUS afsluttes til egen læge såfremt ovenstående udredningsprogram er gennemført, også uden at varighedskriteriet er opfyldt.

CCUS følges med blodprøver hver 6-12 måned.
Patienter med stabil asymptomatisk enkeltliniecytopeni og klonalitet, der har varet >2 år (eller afhængigt af den kliniske situation) kan afsluttes til egen læge.

CHIP afsluttes til egen læge; progressionsrisikoen er så lille at de ikke skal følges i hæmatologisk regi. DTA-mutationer (DNMT3A, TET2 og ASXL1) med VAF<10% har ikke med sikkerhed kausal betydning ved uforklaret anæmi

Anbefalinger iflg. National instruks – Quickguide

1. 1. Patienter >50 år, hvor der foretages kromosomanalyse, og herved bred udredning, bør udredes med en genetisk screening for somatiske mutationer (targeteret NGS).
   Skrøbelige og ældre (typisk >80 år) kun på individuel vurdering.

2. 2. Hos andre patienter kan man vente og se, om cytopenien persisterer i mere end 6 måneder, før der foretages en genetisk screening for at forsøge at fastslå årsagen til den persisterende cytopeni.

3. 3. Hos alle unge patienter <50 år med transfusionskrævende cytopeni samt hos patienter med en familiehistorie med hæmatologisk cancer bør der foretages genetisk screening for mutationer i gener associeret med arvelig MDS.
   Hvis der ikke tidligere er testet for somatiske mutationer, gøres dette samtidigt.

4. 4. Der bør laves udredning for germline-mutationer, hvis den almindelige somatiske NGS-undersøgelse har afsløret mulige germline-varianter (allelfrekvenser tæt på 50% eller 100%, i risikogener)

5. 5. Hos patienter med persisterende anæmi, der udelukkende har mutationer i TET2, DNMT3A eller ASXL1 med en allelfrekvens <10%, kan mutationen ikke med sikkerhed forklare den persisterende cytopeni.