AMD Forundersøgelse
Baggrund:
AMD er den hyppigste årsag til indmeldelse i Dansk Blindesamfund (DBS). Indførelsen af Anti-VEGF har i perioden 2006-2010 halveret antallet af indmeldte i Dansk blindesamfund fra 50 pr 100.000 hos patienter over 50 år til 25 pr 100.000 hos patienter over 50 år. (Øjenforeningen, 2012)
Formål:
At sikre en ensartet behandling af våd AMD i Region Nordjylland under hensyntagen til muligheden for inter-individuelle genbehandlingsforløb samt optimering af afdelingens ressourcer - og patientens tid.
Prognose:
Ubehandlet våd AMD er vist at give et gennemsnitligt fald i visus (BCVA) på hhv. 10,4 og 20,8 ETDRS efter 12 mdr. hos hhv. minimalt klassiske/okkulte og klassiske CNVer ud fra et udgangs visus på 45 til 50 ETDRS (0,16-0,2). Det er vist, at 40 – 55% af de ubehandlede ser under 20/200 (0,1) efter 12 mdr.
Omvendt er månedlig Ranibizumab (Lucentis®) behandlet våd AMD vist at give en gennemsnitlig visus stigning på hhv. 7,2 og 11,3 ETDRS (BCVA) efter 12 mdr. hos hhv. minimalt klassiske/okkulte og klassiske CNVer. Ligeledes er andelen af patienter der ser under 20/200 (0,1) vist at udgøre 11,7-16,4% efter 12 mdr.
Forskellen mellem behandlet og ubehandlet våd AMD er således vist i studier i gennemsnit at udgøre 3 til 6 linjer efter 12 mdr. stigende til 4 til 7 linjer efter 24 mdr. hos hhv. minimalt klassiske/okkulte og klassiske CNVer. (ANCHOR, 2009) (MARINA, 2006) (TAP3, 1999) (PIER1, 2008) (PIER2, 2010).
Risikoen for at udvikle våd AMD i modsatte øje, når man har våd AMD i et øje, er vist at udgøre 43% inden for 5 år, hvorfor en regelmæssig monitorering af modsatte øje er relevant (AREDS, 2001)
Injektion af Aflibercept (Eylea®) er vist at være visusmæssigt non-inferiort til månedlig Lucentis inkl. I Intravitreal Aflibercept Injections (IAI) 2q8 armen hvor der efter loading fast blev givet 2 mg Eylea injektioner med 8 ugers interval det første år (VIEW1, 2012) (VIEW2, 2014)
Polypoidal Choroidal Vasculopati (PCV) er en undertype af våd AMD med en særlig tendens til papilnær lokalisering og subretinal blødning. Eylea som monoterapi er vist at være lige så effektiv som Eylea + rescue PDT med en visus stigning på 10,7 ETDRS (BCVA). Hertil er der er chancen for komplet polyp regression vist at udgøre 39,0% ved Eylea som monoterapi. Everest studierne viste en højere chance for komplet polyp regression ved at kombinere Lucentis og PDT på 69,3%, dog uden den samme visus forbedring. Hertil var det hos 39% af patienterne nødvendigt med to eller flere PDT behandlinger (EVEREST, 2012) (EVERESTII, 2017) (PLANET, 2018).
Forundersøgelsens forløb
1. Information om dagens forløb for dagen ved sygeplejerske
2. Brille mål ved sygeplejerske
3. Autorefraktion ved sygeplejerske
4. Tensionsmåling med icare ved sygeplejerske
5. ETDRS visus ved sygeplejerske
6. Orientering om visus inkl. forværring/forbedring ved sygeplejersken
7. Pupildilatation samt kontrol af RAPD ved sygeplejerske
8. OCT skanning på begge øjne ved fotograf eller sygeplejerske
9. OCTA på relevante øje ved fotograf eller sygeplejerske
10. Venflon anlæggelse ved sygeplejerske
11. Fluorescens-angiografi (FA) med eller uden ICGA af makula på relevante øje ved fotograf eller sygeplejerske (kun efter lægelig ordination)
12. Oftalmologisk undersøgelse inkl. spaltelampe-undersøgelse og oftalmoskopi ved læge
13. Information til patienten ved læge (se særligt afsnit)
14. Markering af det relevante øje med lægens initialer ved opstart af Anti-VEGF
15. Udlevering af øjenforeningens AMD folder samt afdelingens Anti-VEGF folder ved lægen
Diagnose og differentialdiagnoser
Diagnosen behandlingsrelevant, våd AMD stilles trinvist. 1) Er er tale om AMD eller en anden sygdom. 2) Er der karnydannelse? 3) Er der tegn på aktivitet, altså udsivning af væske i eller under nethinden.
1. Er der AMD ?
a. Druser samt evt. pigmentforskydninger/geografisk atrofi eller PED ved oftalmoskopi eller på OCT af fundus.
2. Er der karnydannelse (CNV) ?
a. Suspekte forandringer på OCT ?
b. Påvisning af karnydannelse ved OCT-angiografi?
c. Påvisning af karnydannelse ved fluorescein- og ICG-angiografi (tiltagende fluorescens i intensitet og areal over tid)
3. Er der aktivitetstegn? (ét eller flere af følgende)
a. OCT viser væske (IRV og eller SRV) og eller blødning (hæmorrhagi)
Diagnosen PCV stilles ved hjælp af (EVEREST, 2012):
1. Oftalmoskopi: druser, pigmentforskydninger og specielt noduli/orange noduli/subretinal haemorrhagi
2. OCT: AMD med specielt PED ofte papilnært med væske/blødning dvs. IRV/SRV/subretinal haemorrhagi
3. Kombineret fluorescein- og indocyaningrønt-angiografi (ICGA): tidlig fokal hyperfluorescens (<6 min) samt én af følgende:
a. Forgrenet vaskulært netværk på ICGA
b. Polyp på ICGA
c. Hyperfluorescent halo (<6 min)
d. ICGA-læsionen lokaliseret ved oftalmoskopisk lokaliserede, orange, subretinale noduli.
e. Massiv subretinal haemorrhagi (>4 PD), choroidale polypper og sivning på fluorescein-angiografi.
Differentialdiagnoser
1. Degenerative
a. Myop Degeneration med eller uden CNV
b. Angioide Streaks med eller uden CNV
c. Pseudovitelliform Makula Dystrofi med eller uden CNV
2. Vaskulære (Cystoidt Macula Ødem – CMO)
a. Makulær telangiektasi (MACTEL 1 og MACTEL 2)
b. Retinal Vene Okklusion (RVO)
c. Diabetisk Maculaødem (DMØ)
d. Irvine Gass – Pseudophakic macula edema
3. Arvelige
a. Familial Dominant Drusen (Doyne Honeycomb Retinal Dystrofi)
b. Adult vitelliform chorioretinopati
c. Stargardt Disease
4. Inflamatoriske
a. Punctate Inner Choriodopati (PIC) – ses hos unge kvinde
b. Presume Ocular histoplasmosis Syndrome (POHS)
5. Maligne
a. Choroidalt Melanom
6. Iatrogene/selv inducerede CNVer med brud op Bruchs membran
a. Laser ar
b. Strålings retinopati
7. Diverse
a. Central Serøs Chrorioretinopati (CSCR) med eller uden CNV (utæt RPE)
Indikation for Anti-VEGF-behandling ved våd AMD
1. Anamnese: synsforværring inden for de seneste 6 mdr.
2. Diagnosekriterierne for våd AMD er opfyldt, eller
3. Diagnosekriterierne for PCV er opfyldt.
Kontraindikation mod Anti-VEGF behandling
1. Retina uden tegn på sygdomsaktivitet
2. Dominerende præg af subfoveal fibrose og/eller atrofi af RPE i forvea
3. Visus er så lavt, at det vurderes urealistisk, at behandlingen kan give et visus på over 0,1
OBS Vaskulært (kardielt/cerebralt) insult indenfor 3 mdr. er ikke anset som en risiko længere se risici ved Anti-VEGF
Behandlingsstrategi
Inden for AMD-behandling findes der 3 overordnede behandlingsregimer: ’Pro Re Nata’ (PRN), ’Treat aNd Extend’ (TNE) og ’Observe aNd Plan (ONP). Alle regimer har vist sig at være sammenlignelige i forhold til visus de første 2 år. Desuden er antallet af kontrolbesøg reduceret fra ideelt 12/år i optimal PRN setting til 3-4/år i ONP setting (Mantal, 2014) (Mantal, 2015) (Parvin, 2017).
Behandling for våd AMD
Øjenafdelingen på Aalborg Universitetshospital følger det overordnede behandlingsregime, som hedder ’Observe aNd Plan’ (ONP) (Mantal, 2014) (Mantal, 2015) (Parvin, 2017).
1. Induktionsbehandling:
a. Injektion af Eylea x 3 med 4 ugers interval og kontrol 4-5 uger efter sidste injektion.
b. Observation:
- Hvis retina er tørlagt efter første behandlingsserie, kontrolleres hver 4-5 uge, indtil der kommer recidiv af subretinal eller intraretinal væske (IRV/SRV), samt/eller nytilkommet randblødning
c. Fortsat behandling:
2. Første recidiv (recurrence):
- Ved genkomst (recurrence) af intra- eller subretinal-væske (IRV/SRV) eller nytilkommet randblødning trækkes 2 uger fra det seneste injektionsinterval (dog ikke færre end 4 uger mellem injektionerne), og der gives 1-6 injektioner med det givne interval med efterfølgende klinisk kontrol.
- Der henvises i øvrigt til AMD kontrol-instruksen
3. Senere recidiver (recurrences):
4. Afvigelse fra standarden inkl. Et kontrol forløb kan initieres efter konferering med senior lægen i AMD
Behandling af PCV
1. Først gives samme standardbehandling som til AMD.
2. Ved utilstrækkelig effekt af anti-VEGF alene kan der gives PDT som tillægsbehandling.
Risici ved Anti-VEGF
1. Almindelige
a. Synspåvirkning midlertidigt
b. Subconjunctival haemorrhagi
c. Øjensmerter
2. Alvorlige
a. Endophthalmitis
b. Prolaps af corpus vitreum
c. Amotio retinae
OBS Tromboemboliske tilfælde (apopleksi, AMI), som er set ved systemisk brug af Bevacizumab hvor dosis er 150 gange højere, er ikke vist signifikant at øge risikoen for kardiovaskulær events (APTC), heamorrhagisk events eller over-all mortality for Ranibizumab (Thulliez, 2014), (Dalvin, 2019) Aflibercept og Ranibizumab er vist at have samme risiko for tromboembolisk events (Eylea(EMA), u.d.) (VIEW1, 2012) (VIEW2, 2014).
For en fuld liste henvises til European Medicines Agencys (Eylea(EMA), u.d.; Lucentis(EMA), u.d.)
Information til patienten
Patienten skal have følgende at vide:
1. Diagnose, inkl. en forklaring på hvad AMD er (kan erstattes af video)
2. Prognosen behandlet vs. ubehandlet (kan erstattes af video)
3. Behandlingen inkl. risici (kan erstattes af video)
4. Behovet for gentagne behandlinger hos de fleste (kan erstattes af video)
5. Kørselsforbud såfremt de ikke opfylder skarpsyns- og synsfeltskravene til at føre motorkøretøj.
6. vigtigheden af monokulær selv monitorering med amsler kortet
Vitaminer og AMD
AREDS formuleringen blev vist at reducere risikoen for udvikle avanceret AMD defineret som enten Geografisk Atrofi (GA) eller våd AMD med OR 0,62 (0,43-0,90, P =0,001) for kategori 3 (extensive intermediære druser, GA uden for centrum, >1 stor druser) & kategori 4 (avanceret AMD dvs. GA eller nAMD) sammenlignet med placebo i AREDS studiet. (AREDS, 2001)
Effekten er ikke genfundet i senere studier (se cochrane review) og den risiko-reducerende effekt hviler således hovedsageligt på det oprindelige AREDS studie. Hertil er vitamin-gruppen blevet kritiseret for at være selekteret, idet den modsat placebo-gruppen bestod af hvide, sunde kvinder.
Senere fandt AREDS 2 studiet ikke nogen additiv effekt af Lutein + Zeaxanthin til den orginale AREDS formulering.
Indgift af beta-karoten, som indgik i den oprindelige AREDS-formulering, viste sig at øge risikoen for lungecancer hos rygere. Man fjernede derfor beta-karoten fra tabletter til rygere, hvilket reducerede risikoen for lungecancer fra 2% til 0,9% over 5 år hos tidligere rygere (AREDS2, 2013)
Et Cochrane review har således konkluderet at man måske får en beskeden effekt af AREDS vitaminerne i form af en forsinkelse af udviklingen af AMD men at det er usikkert. (Cochrane, 2017).
Derfor findes den orginale AREDS- formulering ikke mere, men i stedet AREDS2
Risikoen (AREDS, 2001) (Cochrane, 2017):
Igen er det sparsomt med evidens, men beta-karoten giver nok en lidt øget risiko for urogenital sygdom (urinvejsinfektion, prostatahyperplasi, stress inkontinens) og evt. let øget risiko for lungecancer hos rygere.
Ved behandling med AREDS2 vitaminer skal patienten skal have følgende at vide:
1. Det kurerer ikke AMD
2. Det bedrer ikke synet
3. Formålet er at reducere risikoen for at udvikle svær (avanceret) AMD på det gode øje - en risiko, som vi ved er forhøjet. Der er usikkerhed om, hvor god effekten er.
4. Vi har ikke evidens for anden forbyggende behandling; men generelt anbefales en sund livsstil.
5. Det er klart vist, at rygning er en betydelig risikofaktor.
Kørekortsregler
Der henvises til afdelingens instruks på området
Definitioner
Aflibercept = Aktivt stof i Eylea
Anti-VEGF = VEGF-hæmmere som aflibercept og ranibizumab
AREDS = Age-Related Eye Disease Study
CNV = Choroidal NeoVaskularisation = karnydannelse
CSCR = Central serøs chorioretinopati
DBS = Dansk Blindesamfund
ETDRS visus = Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study synstest
FA = Fluorescens-Angiografi. Forkortelsen bruges af nogle i flæng om fluorescein-angiografi og fluorescens-angiografi, hvor sidstnævnte også omfatter ICGA
GA = Geografisk atrofi
ICGA = indocyaningrønt-angiografi
IRV = Intraretinal væske
OCT = Optical Coherence Tomography
OCTA = Optical Coherence Tomography med angiografi-sekvens
ONP = Observe aNd Plan
PDT = Fotodynamisk terapi
PED = Pigment Epithelial Detachment = Pigmentepithel-afløsning
PRN = Pro Re Nata = Efter behov
Ranibizumab = Aktivt stof i Lucentis
RPE = Retinalt pigment epitel
TNE = Treat aNd Extend
SRV = Subretinal væske
VEGF = Vaskulær endothelial growth faktor
Våd AMD = neovaskulær AMD = CNV forårsaget af AMD = karnydannelse forårsaget af AMD
Referencer
ANCHOR, 2009. Ranibizuman versus Verteporfin Photodynamic Therapy for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Two-Year Results of the ANCHOR study. Ophthalmology, 116(1), pp. 57-65.e5
AREDS, 2001. A Randomized, plasebo-controlled, clinical trail of high-dose supplementatione, with vitamins C and E, Beta-carotene and zinc for age-related macula degeneration and vision loss. Arch ophthalmol, 119(10), pp. 1417-1436.
AREDS2, 2013. Lutein + Zeaxanthin and Omega-3 Fatty Acids for Age-related Macular Degeneration. JAMA, 309(19), pp. 2005-2015.
CATT1, 2011. Ranibizumab And Bevacizumab for Neovascular Age-Related MAcular Degeneration. The New England Journal of Medicine, 364(20), pp. 1897-1908.
CATT5, 2016. Five-year Outcomes with Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment of Neovascular Age-RElated macular Degeneration. Ophthalmology, 123(8), pp. 1751-1761.
Cochrane, 2017. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of Age-Related Amcular Degeneration (Review). Cochrane Library, pp. 1-105.
Dalvin, L. A., 2019. Association of Intravitreal Anti-VAscular Endothelial Growth Factor Therapy With Risk of Stroke, Myocardial Infarction, And Death in Patients With Exudative Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol, 137(5), pp. 483-490.
EMA, n.d. [Online]
Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eylea-epar-product-information_en.pdf
VEREST, 2012. Efficacy and Safety Of Verteporfin Photodynamic Therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy. Retina, 32(8), pp. 1453-1464.
EVERESTII, 2017. Efficacy and Safety og Ranibizumab With or Without Verteporfin Photodynamic Therapy for Polypoidal Choroidal Vasculopathy. JAMA Ophthalmology, 135(11), pp. 1206-1212.
EXCITE, 2011. Efficacy and Safety of Monthly versus Quartely Ranibizumab Treatment in Meovascular Age-related Macular Degeneration: The EXICITE STUDY. Ophthalmolgy, 118(5), pp. 831-839.
Group, T. E. D. P. R., 2004. Causes and Prevalence of Visual Impairment Among Adults in the United States. ARCH OPHTHALMOL, 04, pp. 477-485.
Mantal, 2014. Reducing the clinical burden of ranibizumab treatment for neovascular age-related macula degeneration using an individually planned regimen. Br J ophthalmol, Volume 0, pp. 1-5.
Mantal, I., 2015. Optimizing the Anti-VEGF Treatment Strategy for Neovascular Age-Related Macular degeneration: From Clinical Trails to Real-Life Requirements. TVST, 4(3), pp. 1-7.
Mantal, I., 2015. Optimizing the Anti-VEGF Treatment Strategy for Neovascular Age-Related Macular degeneration: From Clinical Trails to Real-Life Requirements. TVST, 4(3), pp. 1-7.
MARINA, 2006. Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration.. The New England Journal of Medicine, 355(14), pp. 1419-1431.
Parvin, 2017. Two-year outcome of an observe -and-plan regimen for neovascular age-related macular degeneration treated with Aflibercept. Graefes Arch Clin Exp Opthalmol, Volume 255, pp. 2127-2134.
PIER1, 2008. Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled Trail of Ranibizumab for Neovascular Age-related Macular Degeneration: PIER Study Year 1. American Journal of Ophthalmology, 145(2), pp. 239-248.
PIER2, 2010. Randomized, Double-Masked, Sham-Controlled Trail of Ranibizumab for Neovascular Arge-Related Macular Degeneration: PIER Study Year 2. American Journal of Ophthalmology, 150(2), p. 315324.
PLANET, 2018. Efficacy and Safety of Intravitreal Aflibercept for Polypoidal Choroidal Vasculopathy in the PLANET study. JAMA Ophthalmology, 136(7), pp. 786-793.
TAP3, 1999. Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovasculatization in Age-related macular degenerationwith Verteporfin. ARCH Opthalmol, Volume 117, pp. 1329-1345.
Thulliez, M., 2014. Cardiovascular Events and Bleeding risk Associated With Intravitreal Antivascular Endothelial Growth Factor Monoclonal Antibodies. JAMA Opthalmol, 132(11), pp. 1317-1326.
VIEW1, 2012. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet Age-realated Macular Degeneration. Ophthalmology, Issue Vol. 119, No. 12, pp. 2537-2548.
VIEW2, 2014. Intravitreal Aflibercept injections for Neovascular Age.Related Macular Degeneration. Ophthalmology, Issue 121, pp. 193-201.
