Cytokinreleasesyndrom (CRS)
Symptomer
Andre symptomer
Fund der tyder på CRS
Diagnose
Gradering
Behandling
Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Symptomer
Gradering
Behandling af ICANS
Litteratur
PRI-dokumentet vedrører generel håndtering af cytokinreleasesyndrom (CRS) og immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome ICANS ved brug af bispecifikke antistoffer i Hæmatologisk Afdeling. Anbefalingerne gælder tillige ved CAR-T celleterapi. For de enkelte kliniske studier kan gælde specielle forholdsregler, der er beskrevet i protokoloversigten protokoloversigten.
Cytokinreleasesyndrom (CRS)
Potentielt livstruende systemisk inflammatorisk tilstand, karakteriseret ved voldsom frigivelse af proinflammatoriske cytokiner. Optræder oftest i forbindelse med første behandlingsserier med bi specifikke antistoffer og CAR-T celleterapi (cellulær immunterapi).
Symptomer
Feber (≥38°) skal være til stede og er ofte det første symptom.
Milde symptomer er træthed, hovedpine, udslæt, muskel-/ledsmerter.
Alvorlige symptomer er vaskulært leak syndrome, DIC, multiorgan svigt og hæmofagocytose.
Andre symptomer
Nyrepåvirkning, takypnø, hypoksi, lungeødem, respirationssvigt, hovedpine, konfusion, hallucinationer, delir, taleproblemer, kramper, hepatomegali, leversvigt, takykardi, hypotension, arrytmi, akut hjertesvigt, diaré, kvalme, opkastning, splenomegali.
Fund der tyder på CRS
Cytopeni, forhøjede leverenzymer, unormale koagulationsparametre, højt ferritin og høj CRP.
Diagnose
Eksklusionsdiagnose, da andre årsager skal udelukkes. Tilstedeværelse af feber uden oplagt forklaring, påvirkede biomarkører som ferritin eller CRP eller mindst en organpåvirkning baseret på tilstedeværelse af enten hypotension, hypoksi eller neurologiske symptomer taler for CRS.
Gradering
Vigtig af hensyn til behandlingsstrategi.
Grad | Behandling |
Grad 1 CRS: Temperatur ≥38° og mild reaktion på antistof infusion. Ingen hypotension. Ingen hypoksi. | Symptomatisk behandling f.eks. antipyretika, analgetika og væske. Kræver ingen specifik behandling. Patienter med grad 1 CRS bør monitoreres nøje under indlæggelse. Afbryd infusion af bispecifikt antistof. |
Grad 2 CRS: Temperatur ≥38° og hypotension, der retter sig udelukkende på i.v. væske og/eller hypoksi, der retter sig på mindre end 40% ilt (≤ 6 l/min. nasal O2). | Tocilizumab, understøttende behandling (ilt og væske), symptomatisk behandling og afbryd infusion af bispecifikt antistof. Ved manglende bedring af CRS symptomerne efter 24 timers behandling med tocilizumab indledes behandling med methylprednisolon 1 mg/kg x 2 dagligt eller dexamethason 10 mg hver 6. time. Overvej observation og behandling på intensiv.
Behandlingen fortsætter indtil symptomerne forsvinder. |
Grad 3 CRS: Temperatur ≥38° og hypotension med behov for enkeltstof inotrop støtte og/eller kræver mere end 40% ilt (>6 l/min. nasal O2). | Tocilizumab, understøttende behandling (ilt, i.v. væske og inotrop støtte), symptomatisk behandling og afbryd infusion af bispecifikt antistof. Ved manglende bedring af CRS symptomerne efter 24 timers behandling med tocilizumab indledes behandling med methylprednisolon 1 mg/kg x 2 dagligt eller dexamethason 10 mg hver 6. time.
Behandlingen fortsætter indtil symptomerne forsvinder. Patienterne skal observeres og behandles på intensiv afdeling. |
Grad 4 CRS: Temperatur ≥38° og hypotension, med behov for flere typer inotrop støtte og/eller hypoksi, der kræver positivt ilttryk, inklusivt mekanisk ventilation. | Tocilizumab, understøttende behandling (CPAP, Respirator, iv væske, flerstof inotrop støtte), symptomatisk behandling og afbryd infusion af bispecifikt antistof. Ved manglende bedring af CRS symptomerne efter 24 timers behandling med tocilizumab indledes behandling methylprednisolon 1000 mg daglig i 3 dage.
Andre immunosuppresiva kan overvejes jævnfør studiematerialet. |
Behandling
Tocilizumab er et monoklonalt antistof, der binder til IL-6 receptor, dermed hindre IL-binding.
Behandlingen består af intravenøs tocilizumab 8 mg/kg.
Behandlingen kan ved behov gentages hver 8 time, men maksimalt 3 doser indenfor en 24-timers periode. Tocilizumab har sædvanligvis effekt indenfor timer til et par dage. Tocilizumab opbevares i Hæmatologisk Dagafsnit.
Behandling med bispecifikt antistof må først genoptages, hvis patienten er afebril gennem mindst 12 timer uden antipyretika eller afebril mindst 24 timer efter administration af tocilizumab.
Hvis der er gået under 7 dage startes i den sædvanlige dosis ellers nyt ramp-up (bør planlægges med firmaet).
Patienten må først udskrives ved tp.<38 gr. uden brug af febernedsættende medicin.
Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Sammen med CRS er neurotoksicitet et andet forholdsvis hyppigt observeret fund ved cellulær immunterapi. ”Immun effektor celle associeret neurotoksicitet syndrom” er et syndrom, der dækker over den patologiske proces og de deraf følgende neurologiske symptomer, der opstår som følge af påvirkningen af nervesystemet efter immunterapi.
Symptomer
Symptomerne kan variere fra lette symptomer som fx agitation og ordfindingsbesvær til svære symptomer som hjerneødem og kramper.
Uspecifikke almensymptomer som fx almen svækkelse og svimmelhed er ikke defineret som en del af ICANS.
Neurotoksiciteten kan opstå både tidligt i behandlingsforløbet men også uger efter behandling.
Gradering
Sværhedsgraden vurderes ud fra ICE-score (Immun effector celle associeret encefalopati score) og graderes i henhold til ICANS graderingssystem.
Orintering i årstal, måned, by og hospital (1 point for hvert rigtigt spørgsmål maks. 4). |
Vurdering af sprog ved at benævne 3 genstande, fx ur, kuglepen, computer (1 point for hvert rigtigt spørgsmål maks. 3). |
Kan personen følge en opfordring ved fx at lukke øjnene på kommando (1 point). |
Kan personen skrive en kort sætning (1 point). |
Koncentration og opmærksomhed undersøges ved at tælle tilbage fra 100 til 0 med intervaller på 10 (100-90-80-70…) (1 point) |
I alt maks. 10 point |
Behandling af ICANS
Grad 1:
Understøttende behandling.
Grad 2:
Udredning: MR-scanning af cerebrum, evt. lumbalpunktur, evt. EEG
Behandling: Dexamethason 10 mg i.v. hver 6 time. Hvis samtidig CRS gives tocilizumab som angivet under CRS.
Grad 3:
Udredning: Overvej gentagelse af billeddiagnostik og i øvrigt udredning som under grad 2.
Behandling: Dexamethason som under grad 2. Tocilizumab hvis der er association til CRS.
Overvej overflytning til intensiv afdeling.
Grad 4:
Udredning: Som under grad 2 og grad 3.
Behandling: methylprednisolone 1000 mg/dagl. i.v. i 3 dage herefter aftrapning.
Understøttende behandling i øvrigt:
Krampeprofylakse fx levetiracetram
Forholdsregler for at undgå fejlsynkning.
Litteratur
1. Neurotoxicity and Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Insights Into Mechanisms and Novel Therapies. Siegler EL, Kenderian SS.Front Immunol. 2020 Aug 28;11:1973. PMID: 32983132
2. Tallantyre EC, Evans NA, Parry-Jones J, Morgan MPG, Jones CH, Ingram W.J Neurol. 2021 Apr;268(4):1544-1554. PMID: 33140239
3. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, an den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638. PMID: 30592986
