Paraneoplastisk Neurologisk Syndrom

Paraneoplastisk Neurologisk Syndrom (PNS) er defineret som en række neurologiske syndromer relateret til cancer, som ikke skyldes direkte tumorinvasion, metastaser, infektion, metaboliske/nutritionelle forstyrrelser, koagulopati eller bivirkning til kemo- og strålebehandling. Så før PNS overvejes skal disse årsager udelukkes.

Epidemiologi

PNS er relativ sjældent. Forekommer hos 1 ud 300 cancerpatienter. PNS diagnosticeres oftest før canceren. Cancer diagnosticeres i mere end 60% af tilfældene med PNS.

Patogenese

A) Immunmedieret antistofdannelse imod et tumor-antigen, som krydsreagerer med neuronalt antigen hvilket udløser en T-Celle medieret neurondestruktion eller B) immunmedieret antistofdannelse via et humuralt B-celle respons hvor antistoffet er rettet mod celleoverfladen/synapser/membran.

Antistofferne subklassificeres i:

1. 1. Klassisk: intraneuronalt protein (onconeuronalt) antistof, herunder Anti-Hu (også kendt som type 1 antineuronal nuclear antibody [ANNA-1]), Anti-Ri (også kendt som type 2 antineuronal nuclear antibody [ANNA-2]), Anti-Yo (også kendt som Purkinje cell cytoplasmic antibody type 1 [PCA-1]), Anti-amphiphysin, Anti-Ma2, Anti-Tr (også kendt som delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor [DNER]), Anti-collapsin-responsive mediator protein 5 (CRMP5), og Anti-recoverin.

2. 2. Celleoverfladen/synapser/membran antistof: N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, gamma-aminobutyric acid type A (GABA-A) og type B (GABA-B) receptors, og contactin-associated protein-like 2 (Caspr2), leucinerich glioma-inactivated 1 (LGI1).

Klinisk præsentation

PNS er oftest subakut og kan ramme alle dele af nervesystemet (CNS, perifere nerver og den neuromuskulære transmisssion. Klassificeres i syndromer. De hyppigste er:

1. 1. Centralnervesystemet:

   1. a. Limbisk encephalit: karakterers ved akut/subakut adfærds- og personlighedsændring, psykotiske symptomer, påvirket korttidshukommelse, fokal temporallaps-epilepsi samt nedsat bevidsthed. NMDA/AMPA.

   2. b. Subakut cerebellar degeneration: Subakut pancerebellart syndrom. Debuterer oftest med gangataksi som progredierer over dage til uger eller få måneder med ledsagende svær trunkal- og ekstremitetsataksi, dysartri og nystagmus. Stand- og gangfunktion er oftest svært påvirket.

   3. c. Opsoclonus-myoclonus: spontane, irregulære hurtige øjenbevægelser (opsoklonus), intermitterende eller konstant og ekstremitetsmyoklonus. Ofte også cerebellare tegn med gangataksi, og encefalopati.

   4. d. Encephalomyelitis: tegn til inflammation i flere dele af centralnervesystemet med symptomer svarende til det afficerede område.

   5. e. Stiff-person syndrom SPS: Progressiv rigiditet, stivhed og spasmer, der involverer de aksiale muskler, hvilket resulterer i alvorligt svækket gangfunktion. sjælden form.

1. 2. Perifer nervesystem:

   1. a. Subakut sensorisk neuropati med hurtig progression over uger til få mdr.. Kan være asymmetrisk eller multifokal med involvering af overekstremiteter. Smertende paræstesier og tab af dybdesensibilitet og dybe senereflekser er typisk. Den sensoriske ataksi kan være svær nedsat gangfunktion. Ren autonom neuropati ses.

   2. b. GI pseudo-obstruktion (enteric neuropathy) giver en neurogent udløst pseudoobstruktion og er sjældent.

1. 3. Neuromuskulære transmission : Lambert Eaton myastent syndrom (LEMS) og myasthenia gravis.acethylcholine

Udredning

1. 1. Paraneospastisk pakke både i plasma og CSV.

2. 2. Lumbal punktur: CSV med monocytær pleocytose, forhøjet protein, IgG index og evt. oligokloni. Bemærk at rutine CSV kan være normal.

3. 3. MR skanning: T1, T1 med kontrast, T2, FLAIR, DWI og ADC. Kan være normal. MR er ofte diagnostisk ved limbisk encefalit.

4. 4. EEG: EEG viser ved paraneoplastisk limbisk encefalitis ofte iktal eller lavfrekvent aktivitet i temporalregionen uni- eller bilateralt.

5. 5. Neurofysiologi: EMG og ENG kan være indiceret ved mistanke om paraneoplastisk neuropati. Ved LEMS og myasteni undersøges med repetitiv stimulation, evt. single fiber EMG.

Udredning for cancer

1. 1. Hvis et antistof påvises screenes for den mulige underliggende cancer, fx CT-TAB, evt. mammografi, MR/Ultralyd underliv, ultralyd af testis.

2. 2. Finder men ikke cancer ved ovennævnte undersøgelser anbefales helkrops FDG-PET.

1. 3. Hvis et antistof ikke påvises, men et klassisk PNS stadigvæk mistænkes, screenes der efter den mulige underliggende cancer med de ovennævnte undersøgelser.

2. 4. Hvis primær udredning ikke viser cancer anbefales følgende:

   1. a. High-Risk og intermediate-Risk antibodies ٭: helkrops FDG-PET hver 4 – 6 måneder i 2 år.

   2. b. Lower-Risk antibodies ٭: ved primær udredning uden cancer er kontrol ikke nødvendig medmindre der ikke er effekt af behandling eller ved recidiv af PNS.

٭ Inddeling af hvilke antistoffer grupperet i High-Risk og intermediate-Risk antibodies og Lower-Risk antibodies findes i Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2021;8:1014: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000001014

Behandling

1. 1. Behandling af cancersygdommen.

2. 2. IVIG 0,4 g/kg/dag i 5 dage + højdosis methylprednison 1 g/døgn i 3-5 dage

3. 3. 2. linje med rituximab, evt. cyclofosfamid

Prognose

Effekten/prognosen er klart bedst ved PNS fremkaldt af antistoffer mod celleoverfladen/synapser/membran f.eks. NMDA-receptoren.

PNS fremkaldt af intracellulære antistoffer (onconeuronale) respondere dårligt på behandling.

Referencer

1. 1. NNBV

2. 2. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes : Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm Jul 2021, 8 (4) e1014; DOI: 10.1212/NXI.0000000000001014