Anti-TNF-α behandling af inflammatoriske tarmsygdomme, Medicinsk Mave-Tarm-Bio Ambulatorium, RHN
Vi behandler moderat til svær luminal og kronisk fistulerende Crohns sygdom, samt kronisk aktiv colitis ulcerosa med anti-TNF-α antistoffer.
Anti-TNF-α antistoffer
Infliximab:Remicade, Flixabi, Remsima, Zessly, Inflectra
Adalimumab: Humira, Amgevita, Hyrimoz, Imraldi, Imraldi
Golimumab:Simponi
De er alle biologiske lægemidler og er fremstillet i levende organismer ved hjælp af bioteknologi. De biologiske lægemidler karakteriseres alene ved fremstillingsmetoden og ikke ved en fælles virkningsmekanisme eller et fælles målorgan. Biologiske lægemidler er hovedsagelig monoklonale antistoffer, som binder sig til immunologiske mediatorer eller receptorer. I behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom (IBD) drejer det sig ofte om antistoffer, der hæmmer TNFα.
Tumor Necrosis Factor (TNF)-α er et proinflammatorisk cytokin. Det produceres hovedsagelig af aktiverede makrofager og indgår i den akutte fasereaktion.
TNF-α antistoffer binder sig specifikt til cytokinet TNF. Dermed hindrer de stimulation af immunologiske målceller og udvikling i den autoimmune inflammation.
Andre biologiske lægemidler mod IBD kan hæmme integrinet α4-β7 (Vedolizumab) eller hæmme cytokinerne IL-12 og IL-23 (Ustekinumab).
Indikation - hvem behandler vi og med hvilke biologiske lægemidler
Moderat til svær aktiv luminal Crohns sygdom, der ikke tidligere har modtaget behandling med biologiske og målrettede syntetiske lægemidler (BMSL-naive patienter).
Sygdommen inddeles klinisk i mild, moderat eller svær sygdomsaktivitet, bla. på baggrund af kliniske aktivitetsindices som Crohns Disease Activity Index (CDAI) og/eller Harvey-Bradshaw Index.
Biologisk behandling kan anvendes til patienter med moderat til svær inflammatorisk aktiv Crohns sygdom, som ikke kan bringes i ro på konventionel behandling med systemisk steroid og immunsuppressiv behandling (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat).
Medicinrådet vurderer, at der for BMSL-naive patienter ikke er klinisk betydende forskelle ved behandling med Adalimumab, Infliximab, Ustekinumab og Vedolizumab.
Medicinrådet betragter lægemidlerne som klinisk ligestillede, og alle som mulige førstevalg til behandling af Crohns sygdom. I lægemiddelrekommandationen er de ligestillede lægemidler rangeret efter omkostninger ved brug af lægemidlerne.
Medicinrådet anbefaler:
1. valg: Hyrimoz (Adalimumab) induktionsdosis: S.c.160 mg uge 0, s.c. 80 mg uge 2.
Vedligeholdelsesdosis: S.c. 40 mg hver 2.
2. valg: Zessly (Infliximab) induktionsdosis: I.v. 5 mg/kg uge 0, 2 og 6.
Vedligeholdelsesdosis: I.v. 5 mg/kg hver 8.
3. valg: Stelara (Ustekinumab) induktionsdosis: I.v. 260 mg (≤ 55 kg); i.v. 390 mg (55-85 kg) og i.v. 520 mg (≥ 85 kg).
Vedligeholdelsesdosis: S.c. 90 mg i uge 8 og herefter hver 12. uge.
Kronisk fistulerende Crohns sygdom, behandles i samråd med Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital.
Moderat til svær aktiv colitis ulcerosa, der ikke tidligere har modtaget behandling med biologiske og målrettede syntetiske lægemidler (BMSL) dvs. BMSL naive patienter.
Biologisk behandling kan gives ved kronisk aktiv colitis ulcerosa, som ikke kan bringes i ro eller recidiverer under aftrapning af steroidbehandling, og ikke kan holdes i ro med immunosuppressiv behandling (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), og hvor kirurgi ikke foretrækkes.
Medicinrådet vurderer, at der for BMSL-naive patienter ikke er klinisk betydende forskelle ved behandling med Golimumab, Infliximab og Vedolizumab.
Medicinrådet betragter lægemidlerne som klinisk ligestillede, og alle som mulige førstevalg til behandling af colitis ulcerosa.
Medicinrådet anbefaler:
1. valg: Zessly (Infliximab) induktionsdosis: I.v. 5 mg/kg uge 0, 2 og 6.
Vedligeholdelsesdosis: I.v. 5 mg/kg hver 8. uge.
2. valg: Simponi (Golimumab) induktionsdosis: S.c. 200 mg uge 0, s.c. 100 mg uge 2.
Vedligeholdelsesdosis: S.c. 50 mg (< 80 kg); s.c. 100 mg (≥ 80 kg) hver 4. uge.
3. valg: Entyvio (Vedolizumab) induktionsbehandling: I.v. 300 mg uge 0 og 2.
Vedligeholdelsesbehandling: S.c. 108 mg uge 6, og herefter s.c. 108 mg hver 2. uge.
Aktiv fistulerende Crohns sygdom og akut svær colitis ulcerosa behandles i Aalborg, hvilket også gælder som udgangspunkt for patienter, som tidligere har modtaget behandling med et eller flere biologiske og målrettede syntetiske lægemidler (BMSL), dvs. BMSL-erfarne patienter.
Screening før 1. behandling
Tuberkulose
• Mistanke om aktiv tuberkulose (TB). Fokus på almene og fokale symptomer (f.eks. langvarig feber, vægttab, hoste, hævede lymfeknuder eller uforklaret sygdom)
• Mistanke om latent TB infektion. Risikofaktorer: Kontakt med personer med TB – også mange år tilbage, født i eller hyppigt rejsende til TB højendemiske lande, længerevarende ophold i TB højendemiske lande
• Tidligere aktiv TB
• Tidligere behandlet for latent TB
Anden sygdom
• Tidligere malign sygdom. Ved malign sygdom (fraset kutant basalcellecarcinom) indenfor 2-5 år bør anti-TNF-alfa behandling (samt kombinationsbehandling med anden immunsuppressiv behandling) nøje overvejes
• Tidligere variceller eller herpes zoster
• Risiko for hepatitis B eller C smitte
• Hjerteinsufficiens – ved mistanke konfereres med kardiolog og udføres ekkokardiografi
Objektiv undersøgelse
Laboratorieundersøgelser
• Bestil Biostart pakke, PCR for clostridium diff og Quantiferon test
• HIV-test
• Alle testes for hepatitis B med HBsAg, anti-HBs, anti-HBc og anti-HCV før start af behandling. Ved positiv HBsAg eller anti-HBc anbefales undersøgelse for HBV-DNA og HBeAg, og patienten henvises til Hepatitisambulatoriet i Aalborg
Profylakse
Vaccinationer
• Foretages i almen praksis
• HPV-vaccination anbefales til kvinder i henhold til Sundhedsstyrelsens generelle retningslinjer
• VZV-vaccination kan overvejes, hvis patienten ikke tidligere har haft variceller eller herpes zoster samt er VZV antistof negativ og immunkompetent
• OBS: Vaccination mod Varicella Zoster er en levende vaccine og skal gives senest 3 uger før biologisk behandling. Vaccine mod helvedesild (reaktivering af virus) kan foregå under biologisk behandling
• Vaccination mod pneumokokker, ud fra vaccinationsstatus, anbefales forud for behandling og efterfølgende hvert 6. år
• HBV-vaccination kan overvejes hos seronegative patienter og specielt til patienter i risikogrupper
• Udspørge om evt. vaccination med levende vaccine indenfor de sidste 3 måneder
• Der anbefales årlig vaccination mod sæsoninfluenza jf. Sundhedsstyrelsens vejledning.
Anden profylakse
• HBsAg positive patienter anbefales antiviral behandling ved start af anti-TNF-alfa behandling
• Profylakse med Isoniazid ved mistanke om latent TB Infektion
• Hvis der er positiv Quantiferontest, og et normalt røntgen af thorax, har patienten latent tuberkulose. Gør konf. med Aalborg
• Patienten skal sættes i profylaktisk behandling med Isoniazid 300 mg x 1 + Pyridoxin (B-vitamin) 20 mg dagligt i 6 måneder. En måned efter start på denne behandling kan patienten behandles med anti-TNFα
• Hvis der optræder bivirkninger af Isoniazid, herunder specielt neuropati, skal behandlingen seponeres, og der skiftes til Rifampicin 600 mg x 1 i 4 måneder. Denne behandling skal dog aftales i samarbejde med Lungemedicinsk Afdeling, Aalborg.
Information til patienten før behandling
• Behandling med anti-TNF-alfa giver generel øget risiko for infektioner
• Behandling med anti-TNF-alfa øger risiko for, at en latent tuberkulose infektion blusser op og giver anledning til sygdom. Hvis der er mistanke om latent tuberkulose, anbefales forebyggende behandling. Latent tuberkulose smitter ikke, da bakterien er indkapslet, og der kun er få levende bakterier
• Kvinder informeres om at overholde de nationale retningslinjer for screening for cervixcancer. Vaccinationsstatus for humant papilloma virus (HPV) klarlægges
• Information om behandling med anti-TNF-alfa under graviditet og amning henvises til DSGH guideline herom.
Der udleveres patientfolder om vaccinationsanbefalinger.
Bivirkninger
Kutane bivirkninger
Mellem 20% og 30% af patienter i behandling med anti-TNF-α midler udvikler dermatologiske bivirkninger. Disse kan være eksematøse, psoriasiforme eller infektiøse. I forbindelse med injektion af Adalimumab kan der udvikles lokal rødme, kløe og smerte, men det er kun sjældent udtryk for en allergisk reaktion og kan behandles med lokalt steroid.
Infektioner
Alvorlige infektioner som sepsis, pneumoni, opportunistiske infektioner, TB og absces er rapporteret under behandling med anti-TNF-α, enkelte med fatalt udkomme. Særlig opmærksomhed skal udvises hos patienter med kronisk infektion eller recidiverende infektioner. Risiko for opportunistiske infektioner ses hovedsageligt hos patienter i kombinationsbehandling med immunosuppresiva og ved underernæring/malnutrition. Anden samtidig sygdom og høj alder synes at medføre risiko for infektiøse komplikationer.
Infusionskomplikationer
Tidlige (0-24 timer):
1. Akut let/moderat infusionsreaktion forekommer hos ca. 5% af patienterne, afhængig af infusionshastighed (dog ikke øget ved infusionstid på 1 time under vedligeholdelsesbehandling).
Symptomer: Hudkløe, blussen i ansigt/udslæt og hjertebanken/stigende BT/trykken i brystet.
Behandling:
Behandlingen er at stoppe infusionen, indgive antihistamin, og derefter genoptage infusionen igen efter 30 minutter med langsom optrapning af infusionshastighed efter skema (initialt 10 ml/time i 15 minutter med optrapning 10 ml/time hvert 15. minut til 40 ml/time).
De næste 3 gange, der gives Infliximab, gives der også præmedicinering med steroid og evt. antihistamin.
2. Akut svær immunmedieret (anafylaktoid) infusionsreaktion forekommer sjældent (hos mindre end 1%).
Symptomer: Åndenød, trykken for brystet, blodtryksfald, pulsstigning, blussen i ansigt/udslæt, rygsmerter, bevidsthedssløring, kvalme, opkastning.
Behandling:
• Afbryd i.v. infusionen straks, MEN bevar i.v. kanylen
• Alarmering (lægen)
• O2 5-10 l nasalt/på Hudson-maske
• 0,9% NaCl intravenøst infunderet i nyt dropsæt
• Anafylaksibehandling jf. instruks:
Adrenalin autoinjektor (1 mg/ml) intramuskulært 0,3 mg i.m.
Adrenalin i.m. kan gentages efter behov med 5-10 min. interval indtil symptomerne er svundet. Der er ingen absolutte kontraindikationer for anvendelsen af adrenalin i.m.
Inj Solumedrol 80 mg i.v.
Inj Clemastin 2 mg i.v.
Behandling ved primært astmasymptomer; Inhalation beta2-agonist (Ipramol)
Behandling ved primært larynxødem (inspiratorisk stridor); Inhalation adrenalin (1 mg/ml) 1 mg i 4 ml isoton NaCl som supplement til systemisk adrenalinbehandling.
Reaktionen er medieret via mastceller og denne reaktion kan måles i en blodprøve.
Blodprøve mhp. tryptase skal tages indenfor de første 3 timer og gentages efter 24 timer.
Patienten må ikke få det infunderede antistof igen efter en anafylaktoid infusions-
reaktion.
Sene (1 døgn – 3 uger):
Sen infusionsreaktion (24 timer–3 uger) ses hos 1-3% af patienterne. Allergisk (type III) reaktion.
Symptomer: Udslæt (nældefeber), muskelsmerter, ledsmerter, ødemer, feber, ondt i hoved/hals, kløe samt influenzalignende tilstand, lymfeknudesvulst.
Behandlingen kan være en kort (få uger) peroral steroidbehandling suppleret med antihistamin.
Behandling bør ikke fortsættes efter sen infusionsreaktion.
Behandling med Infliximab og Adalimumab
Der var signifikant højere remissionsrate ved kombination af Infliximab og Azathioprin end ved behandling med Infliximab alene.
Kombinationsbehandling må derfor generelt anbefales ved behandling med Infliximab. Der er ikke lavet prospektive, sammenlignende studier mellem immunmodulerende lægemiddel og andre biologiske lægemidler end Infliximab.
Behandling med Azathioprin planlægges ved den indledende samtale om biologisk behandling.
Procedure for lægen
Ved ny patient til biologisk behandling:
• Optage FU-journal ved nyhenviste. På egne patienter blot kort resume i journalen
• Tjekke indikation, kontraindikationer og GastroBio. Hvis patienten ikke er oprettet i GastroBio, skal dette gøres
• Informere patienten og ordinere behandlingen både i journalnotat, EPJ + FMK-ordinationsoversigt samt i GastroBio.
Induktionsbehandling med Infliximab:
Første gang patienten behandles med Infliximab gives induktionsbehandling bestående af 3 doser: Første dosis tid 0, anden dosis 2 uger efter første, og tredje dosis 6 uger efter første.
Doserne i denne induktionsbehandling må efter patientens eller afdelingens ønske rykkes 1 uge i begge retninger.
Imurel blodprøver efter dosis 2.
Imurel blodprøver og f-calprotectin efter dosis 3.
Patienten fortsætter herefter med Infliximab hver 8. uge. Interval kan evt. reduceres helt ned til hver 4. uge og forlænges til 10 uger. Dosis evt. fordobles (10 mg/kg).
Induktionsbehandling med Adalimumab:
Første gang patienten behandles med Adalimumab gives induktionsbehandling bestående af 2 doser med 2 uges mellemrum.
Første dosis Adalimumab 160 mg uge 0 og anden dosis på 80 mg uge 2.
Vedligeholdsbehandling herefter 40 mg hver 2. uge.
Imurel blodprøver efter 2 ugers behandling.
Imurel blodprøver og f-calprotectin efter 6 ugers behandling.
Interval kan evt. reduceres til hver uge. Dosis kan evt. fordobles til 80 mg.
Opfølgning af patienten på vedligeholdsbehandling:
Imurel blodprøver ved hver anden behandling med Infliximab sv.t. ca. hver 16. uge/4 mdr.
Imurel blodprøver ved hver anden udlevering af Adalimumab sv.t. ca. hver 16. uge/4 mdr.
Kontroltid hos læge 1 gang om året + f-calprotectin eller ved behov.
Procedure for sygeplejesker
Procedure ved Infliximab infusion:
• Byde patienten velkommen, tilbyde en stol og vise faciliteterne i BioAmb.
• Sikre kontrol af navn og CPR-nummer
• Identifikationsarmbånd påsættes patienten, og det dokumenteres i elektronisk patientjournal
• Sikre, at der foreligger journalordination på behandlingen og at der er indhentet og dokumenteret Informeret samtykke til behandling. Sikre at skriftlig information er udleveret
• Sikre, at patienten har udfyldt spørgeskemaer i Gastrobio – enten på Ipad eller på www.patient.gastrobio.dk
• Udfyldelse af sygeplejeanamnese i elektronisk patientjournal og udfylde GastroBio
• Patientens vægt noteres til udregning af standard Infliximab-dosis på 5 mg/kg legemsvægt eller efter ordination
• Dosisberegning kontrolleres og dokumenteres af kontrollant
• Afrundes til nærmeste 50 mg
• Patienten spørges til, hvordan det går med tarmsygdommen. Ved problemer kontaktes lægen
• Patienterne informeres om, at de skal være opmærksomme på udvikling af akutte bivirkninger, så som åndenød, kløe, varmefornemmelse eller anden form for utilpashed under infusionen. Hvis de oplever mindste tegn på disse symptomer, skal de tilkalde sygeplejersken. Endvidere oplyses om mulige senreaktioner
• Præparation af Infliximabinfusionsopløsning
• Anlæggelse af venflon
• Infusion med anvendelse af polyethylenbeklædt infusionssæt med pyrogenfilter
• Infusionssæt bortkastes med risikoaffald. Ubrugt infusionsopløsning må ikke gemmes eller genbruges
Infliximab
(Frysetørret produkt) skal opbevares i køleskab 2-8 grader.
Hvert hætteglas indeholder 100 mg Infliximab.
Hver ampul rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til injektion eller 0,9% natriumklorid infusionsvæske. Opløsningen blandes forsigtigt ved at vende hætteglasset. Må ikke rystes.
Den rekonstituerede opløsning skal stå 5 minutter. Indholdet skal derefter være farveløst til lysegult og opaliserende.
Infliximab-infusionsopløsningen er nu holdbar i 24 timer ved 2-80 grader.
Opløsningen tilsættes langsomt 250 ml 0,9% natriumklorid infusionsvæske, hvor volumenet svarende til Infliximabopløsningens volumen er fjernet. Bland forsigtigt.
Der må kun anvendes infusionssæt med et in-line, sterilt, ikke-pyrogent, minimalt proteinbindende filter. Infliximab må ikke infunderes sammen med anden medicin.
Ved opbevaring i stuetemperatur skal infusion foretages indenfor 3 timer, da der ikke er tilsat konserveringsmiddel.
Infusion af Infliximab og observation:
Ved infusion 0-2-6 uger (induktionsbehandling) og 4. gang gives:
85 ml/time i 15 minutter, herefter 120 ml/ time.
Indgives på dråbetæller (volumetrisk infusionspumpe)
Vedligeholdelsesbehandling fra 5. gang: 500 ml/ timen.
Patienten observeres tæt under hele infusionstiden mhp. almentilstand og udvikling af anafylaksi. Ved symptomer på reaktion standses infusionen og læge tilkaldes.
Der er ingen observationstid efter endt behandling.
Akutkasse/hjertestop/anafylaktisk shock behandlingsbakke (Solu-medrol, Clemastin, Adrenalinpen) skal være til stede og kontrolleret før infusionen påbegyndes.
Der kan bestilles tid om 1 år ved patientansvarlig læge forudgået af f-calprotectin.
Procedure ved Adalimumab:
• Patienten identificeres efter gældende instruks-identifikation på somatiske sygehuse i Region Nordjylland, og bedes oplyse fulde navn og cpr-nummer
• Sygeplejersken skal sikre sig, at der i lægenotatet i EPJ er indhentet og dokumenteret informeret samtykke til behandling
• Sikre at patienten har udfyldt spørgeskemaer i Gastrobio – enten på Ipad eller på www.patient.gastrobio.dk
• Patienten informeres mundtligt og skriftligt om virkning, bivirkninger, forholdsregler, dosering samt administrering af medicin og blodprøver. Der gennemgås opbevarings- samt afhentnings-procedure
• Sikre at skriftlig information er udleveret
• Patienten spørges til, hvordan det går med tarmsygdommen. Ved problemer kontaktes lægen
• Patienten informeres om generelle hygiejniske principper, specielt håndvask
• Patienten instrueres i administration af subkutan injektion. Patienten vejledes i stikteknik for pen eller sprøjte
• Patienten instrueres i bortskaffelse af henholdsvis kanyle eller injektionspen
• Der udleveres færdigpakket startpakke/taske til patienten
• Der udleveres medicin til 2 måneders forbrug
• Sygeplejersken udleverer mødekort med specialets telefonnummer
• Patienten opfordres til at kontakte sygeplejersken ved tvivlsspørgsmål
Adalimumab
Gives som subkutan injektion hver 14. dag.
Leveres i en forfyldt sprøjte eller pen, som er klar til brug, indeholdende 40 mg Adalimumab (0,8 ml).
Medicinen skal opbevares på køl ved 2-8 grader, og tåler ikke frost.
Skal tages ud af køleenheden ca. 15-20 minutter før brug.
Skal under transport opbevares i køletaske med frosne køleelementer.
Medicinens opbevaringstid i køletasken er max. 3 timer.
Ved længerevarende rejse kan der lånes en rejsekuffert i Ambulatoriet for Medicinske Mave- og Tarmsygdomme. Opbevaringstiden i rejsekufferten er 72 timer.
Adalimumab kan opbevares ved max. 25 grader med holdbarhed på 14 dage
På behandlingsdagen ved 1. Adalimumab oplæring:
Patienten støttes i selvinjektion af Adalimumab pen. Samlet dosis/mg gives i henhold til ordination (standarddosis er 160 mg).
Der medgives tid til 2. Adalimumab oplæring, 2 uger efter opstart.
Der laves et journalnotat + GastroBio opdateres
Herefter må patienten gå hjem.
Ved 2. Adalimumab oplæring:
Der følges op på 1. oplæring samt injektionsteknik.
Patienten støttes i selv at tage de 2 injektioner.
Der udleveres penne/sprøjter til 8 ugers behandling.
Der tages Imurel blodprøver, og der bestilles ambulatorie-tid til næste udlevering om 8 uger, her skal udfyldes Gastrobio og følges op på injektionsteknik samt medicinhåndtering.
Herefter kan planlægges, at medicinen kan hentes i medicinboks.
OBS: Medicin må dog ikke frigives til afhentning før Gastrobio er udfyldt, og der har været telefonkontakt til patienten.
Der bestilles Imurel blodprøver og f-calprotectin til 6 uger efter opstart.
Der laves et journalnotat + GastroBio opdateres.
Der kan bestilles tid om 1 år ved patientansvarlig læge forudgået f-calprotectin.
