Hæmokromatose - primær og sekundær
Definition
Sygdom, der skyldes ophobning af jern i organismen, hvor en øget jernforekomst i vævene (siderose) kan resultere i organskader (hæmokromatose). Dette kan medføre leverskade (spændende fra reversibel transaminaseforhøjelse til cirrose), hjertesygdom pga. udvikling af kardiomyopati, endokrinologiske forstyrrelser (diabetes, myksødem, hypogonadisme, hypoparatyroidisme) og ledaffektion (pyrofosfatartrit).
Ved sygdommen kan organismen indeholde 20-50 g jern mod normalt ca. 4 gram.
Årsager
Primær (hereditær) haemochromatosis, E 83.1
Arvelig sygdom, som skyldes abnorm stor absorption af jern fra tarmen. Sygdommen diagnosticeres oftest i 40-60-års alderen, tidligst hos mænd.
Den inddeles i dag svarende til den genetiske defekt der forårsager ophobning af jern. Man skelner indtil videre 4 typer:
Type 1
Skyldes mutation i HFE-genet. De 3 hyppigste mutationer er C282Y, H63D og S65C, som kan forekomme enkeltvist eller kombineret.
I Danmark er prævalenserne som følger:
• C282Y/wild: 9%
• C282Y/C282Y: 0,25%
• H63D/wild: 20%
• H63D/H63D: 1,7%
• H63D/C282Y: 1,4%
C282Y/C282Y ses hos cirka 90% af patienter med klinisk, hereditær hæmokromatose i Danmark og Nordeuropa.
Mutationen giver anledning til en autosomal recessiv sygdom (ofte relateret til vævstype HLA-A3, kromosom 6).
Heterozygote (C282Y/wild) kan have øgede jerndepoter men får som regel ikke behandlingskrævende jernophobning. Såkaldte compound heterozygote patienter (H63D/C282Y) udvikler derimod oftere jernophobning, som kan være/blive behandlingskrævende (kodes også som E 83.1).
Den kliniske penetrans hos homozygote (C282Y/C282Y) er formentlig meget lavere en hidtil antaget (ifølge store befolkningsundersøgelser <5%).
Bærerhyppigheden af S65C mutationen er 1-4% i kaukasiske populationer. Mutationen giver oftest anledning til en mild form for hæmokromatose.
Type 2 (juvenil hæmokromatose)
Meget sjælden, autosomal, recessive sygdom som skyldes mutation i hæmojuvelin-genet. Hos enkelte patienter er beskrevet mutationer i HAMP-genet som coder for hepcidin. Dette peptid har en nøglerolle i jernmetabolismen. Begge mutationer giver anledning til svær jernophobning og svære organskader. Symptomer på organskade udvikles allerede i 2. eller 3. livsdecade.
Type 3
Meget sjælden. Sygdomsbilledet ligner HFE-associeret hæmokromatose. Skyldes mutationer i transferrinreceptor 2-genet.
Type 4
Autosomal dominant arvegang. Kendetegnet ved forhøjet ferritin ved samtidig normal jernmætning af transferrin. Sygdommen skyldes heterozygoti for mutationer i genet til jerntransporteren ferroportin 1. Mutationen giver anledning til overvejende retikuloendotelial jernophobning i modsætning til en parenkymal jernophobning, som ses ved type 1-3.
Hyppigheden af tilstanden endnu uafklaret.
Sekundær hæmokromatose (T 80.8 B)
Ved hver blodtransfusion tilføres patienten mellem 200 og 250 mg jern. Da den humane organisme ikke er indrettet til en udskillelse af jernoverskud vil patienter med et langvarigt kronisk behov for gentagen blodtransfusion udvikle et jernoverskud. Dette ses typisk hos patienter med myelodysplastisk syndrom, aplastisk anæmi, kroniske hæmolytiske anæmier (f.eks. beta-thalassaemia major og intermedia, seglcelleanæmi og andre sjældne kronisk hæmolytiske tilstande). Patienter med akutte leukæmier kan også under et længerevarende terapiforløb opbygge et behandlingskrævende jernoverskud.
• Øget nutritivt betinget jernindtagelse eller som følge af overdosering af jernpræparater, begge dele er relativt sjældent forekommende.
• Ved porphyria cutanea tarda.
Udredning og behandling af primær hæmokromatose
Klinisk mistanke til primær hæmokromatose
Mistanken rejses oftest pga. tilfældigt fund af et forhøjet S-ferritin og samtidigt forhøjet transferrinmætning.
Sygdommen bør også overvejes ved følgende tilstande:
Laboratoriefund
Undersøgelser når mistanken til primær hæmokromatose er rejst
• HFE-gentest, undersøgelse for mutationerne C282Y og H63D
• B-hæmatologiske kvantiteter
• B-leukocyt-differentialtælling
• P-natrium, P-kalium, P-kreatinin
• P-bilirubin
• P-ALAT
• P-basisk fosfatase
• P-LDH
• P-albumin
• P-koagulationsfaktorer II, V, VII og X
• APTT
Undersøgelser for organmanifestationer, når diagnosen er stillet (HFE-gentest viser C282Y/C282Y eller C282Y/H63D eller C282Y/S65C)
• MR-scanning: Ved denne undersøgelse er det muligt at bestemme sværhedsgraden af hæmokromatosen ved at måle jernkoncentrationen i leveren, der er hoveddepotorganet for jernoverskuddet. Øvre referencegrænse er 15 µmol/g tør levervæv. Fibrose-/cirroseudvikling samt organmanifestationer uden for leveren ses normalt ikke ved koncentrationsværdier <200-300 µmol/g.
Jernkoncentration i leveren kan give et fingerpeg om varigheden af den jerndepleterende behandling.
Undersøgelsen suppleres med en scanning af hjertet ved måling af relaxationsparameteren T2* i septum, der giver en semi-kvantitativ vurdering af jernkoncentrationen i myokardiet.
Pga. begrænset adgang til undersøgelsen udføres MR-scanningen kun hos nydiagnosticerede patienter med et P-ferritin >1000 µg/l (organmanifestationer meget sjældne ved P-ferritin <1000 µg/l). På røntgenhenvisningen skrives ”Kvantitering af jernkoncentration i leveren” og ”måling af T2* for myokardiet”. S-ferritinværdi anføres.
• Ultralydsvejledt leverbiopsi: Efter fremkomsten af HFE-gentesten kan leverbiopsien i dag ofte undværes for at stille diagnosen hæmokromatose, men den er fortsat vigtig hos de patienter, der har udviklet leversygdom.
Leverhistologien har i den situation betydning for prognosen af leversygdommen.
Patienter med fibrose har normal overlevelse, hvorimod begyndende/manifest cirrose øger risikoen for udvikling af leversvigt og hepatocellulært karcinom.
Udføres normalt kun hos patienter ældre end 45 år, med mindre der er biokemiske eller ultralydsmæssige tegn til leversygdom. Biopsien undlades ved P-ferritin <1000 µg/l, og såfremt leverbiopsi er kontraindiceret.
Viser leverbiopsien begyndende eller manifesteret cirrose eller anden konkurrerende leversygdom, henvises til Gastromedicinsk Afdeling mhp. vurdering inkl. undersøgelse for oesophagusvaricer.
• Kardiologisk undersøgelse: Ekg, ekkokardiografi med EF-bestemmelse udføres kun ved kardielle symptomer og/eller nedsat T2* ved MR-scanningen af hjertet.
• Endokrinologiske undersøgelser:
• Hæmoglobin A1c (falsk for lave værdier efter påbegyndt venesectioforløb), P-glukose og evt. glukosetoleranstest
• P-gonadotropiner (FSH og LH), P-testosteron, P-østradiol
• P-T3, PT4, P-TSH
• P-parathyroideahormon (PTH), P-ACTH, P-prolactin, P-IgF1
Påvises endokrinologiske forstyrrelser henvises patienten til Endokrinologisk Afdeling.
Undersøgelser ved forhøjet ferritin, men negativ HFE-gentest
Ved negativ HFE-gentest og forhøjet ferritin bør non-HFE hæmokromatose overvejes, såfremt hyperferritinæmi af anden årsag end jernophobning kan udelukkes/er usandsynlig, herunder:
• Leversygdom, ikke relateret til jernophobning (leverpåvirkning/-sygdom pga. alkohol, steatosis hepatis, virushepatitis).
• Metabolisk syndrom (samtidig diabetes, hypertension, hyperlidæmi og adipositas).
• Malign lidelse (overvej CT-scanning af thorax, abdomen og bækken).
• Reumatologisk lidelse.
• MR-scanning: Udføres mhp. kvantitering af jernkoncentrationen i leveren, såfremt hyperferritinæmi af anden årsag end jernophobning kan udelukkes eller anses som værende usandsynlig. På røntgenhenvisningen bestilles udelukkende ”Kvantitering af jernkoncentrationen i leveren”, med mindre S-ferritin er ≥1000 µg/l, i så fald bedes også om ”måling af T2* for myokardiet”. S-ferritinværdi anføres.
• Supplerende mutationsundersøgelse for non-HFE hæmokromatose: Såfremt MR-scanning af leveren viser sikkert forhøjet jernkoncentration (>40 µmol/g), og ferritinforhøjelsen ikke kan tilskrives langvarig, kronisk anvendelse af jernpræparater, multipel blodtransfusion, suppleres med mutationsundersøgelse for non-HFE hæmokromatose (udføres på Rigshospitalet, henvisningsblanket hos hæmokromatoseansvarlig læge).
Familieundersøgelse (forældre, søskende og børn)
• P-jern, P-transferrin, P-ferritin
• Undersøgelse for HFE-genmutation (Klinisk Biokemisk Afdeling)
• Børn undersøges først ved alder ≥16 år, ved juvenil hæmokromatose, dog allerede ≥10 år
Hvis disse undersøgelser giver mistanke om jernophobning, gennemføres undersøgelser svarende til undersøgelser, når mistanken til primær hæmokromatose er rejst og undersøgelser for organiske manifestationer, hvis diagnosen stilles.
Hos homozygote (C282Y/C282Y) og compound heterozygote (C282Y og H63D) familiemedlemmer, som har normale jernparametre, følges jernparametre årligt i hæmatologisk regi (compound heterozygoti dog hos egen læge)
. Ved stigende jernparametre igangsættes passende venesectioregime.
Familiemedlemmer, der er heterozygote for HFE-genmutationerne skal have gentaget målingen af P-jern, transferrin og ferritin 5 år senere (igennem egen læge), for at sikre fravær af andre mutationer/faktorer som kan give anledning til øget jernoptagelse. Ved stigende jernparametre re-henvisning til Hæmatologisk Afdeling.
Homozygote (C282Y/C282Y), compound heterozygote (C282Y og H63D) og heterozygote familiemedlemmer skal have grundig information om risikoen for udvikling af hæmokromatose hos børnene og heraf følgende behov for screening med jernparametre, HFE-gentest udføres igennem egen læge eller Hæmatologisk Afd.
Behandling af primær hæmokromatose
Indikation for behandling
Påbegyndelse af jerndepleterende behandling er indiceret, hvis ferritin er >200 µg/l hos kvinder og >300 µg/l hos mænd eller ved påvist tegn til jernophobning i organerne (forhøjet jernkoncentration i leveren, påvist ved MR-scanning, øget forekomst af farvebart jern i vævsbiopsi). Patienter, der ligger under nævnte ferritinniveauer, overgår til watch-and-wait forløb (kontrol af jernparametre x 2 årligt, evt. via egen læge). Ved signifikant stigning i ferritin igangsættes venesectiobehandling via Hæmatologisk Dagafsnit.
Behandling i jerndepleterende fase
Venesectiobehandling
Standardbehandling er gentagne venesectiobehandlinger, der i den jerndpleterende fase udføres ugentligrt, indtil jernindholdet i organismen er normaliseret. Ved hver venesectiobehandling tappes normalt 500 ml blod, som fjerner ca. 200-250 mg jern fra organismen (afhængig af hæmoglobin). Den jerndepleterende fase kan vare fra måneder til år.
Umiddelbart før venesectiobehandlingen bør patienten indtage min. 250 ml væske per os. De fleste patienter tåler ugentlige venesectiobehandlinger uden problemer. Nogle er dog lidt mere følsomme for blodtabet og kan efter nogle tapninger blive trætte og endda uarbejdsdygtige, selv uden hæmoglobinfald. Man må da holde pause i en eller et par uger. Gentager problemet sig, bør tapningsintervallet øges til to eller endda 3 uger. Venesectioforløbet planlægges af ambulatorielægen. Det er ikke nødvendigt, at patienten ses af ambulatorielægen før hver eneste vensesectiobehandling for at vurdere indikationen for tapning. Denne vurdering kan delvist uddelegeres til ambulatoriesygeplejersken (se instruks nedenfor), som selv ud fra P-ferritin og hæmoglobinkoncentration vurderer, om patienten skal tappes (ferritin >100 µg/l; hæmoglobin >6,5 mmol/l). Ambulatorielægen anfører i journalen, hvor mange tapninger der udføres af ambulatoriesygeplejersken uden forudgående lægekonsultation. Normalt vil det være tilstrækkeligt, at patienten ses af behandlingsansvarlig læge hver 2.-3. måned.
Når tapningshyppigheden og hæmoglobinkoncentrationen har stabiliseret sig, overvejes hos patienter med et stort jernoverskud (P-ferritin >1000 µg/l) og heraf følgende langvarigt tapningsforløb, om der fortsat er behov for måling af P-ferritin og hæmoglobin før hver tapning. Der må dog højst gå 1 måned mellem blodprøvekontrollerne.
Desuden kontrolleres hver måned p-transferrins jermætning, levertal, kreatinin, elektrolytter.
Jernkelerende behandling
Er primært indiceret ved sekundær hæmokromatose men kan også være indiceret hos patienter med hereditær hæmokromatose, som enten har ledsagende anæmi på diagnosetidspunktet eller udvikler anæmi under venesectioforløb som ikke retter sig tilstrækkelig efter forlængelse af tapningsintervallerne.
Før opstart af jernkelerende behandling kan en behandling af anæmien med erytropoietin forsøges (såfremt andre årsager til anæmi kan udelukkes).
Ved daglig jernkelerende behandling med fx Desferal kan på ugebasis opnås jernudskillelser (med urin og faeces) som er ekvivalente med ugentlig venesectiobehandling.
Erythrocytapheresis
Kan overvejes hos patienter som ikke tåler gentagen venesectiobehandling enten pga. svær leversygdom (tab af plasmaproteiner) eller hjertesygdom (væskeforskydninger).
Behandling i vedligeholdelsesfase
Når ferritin er faldet til <100 µg/l, ses patienten altid af ambulatorielægen mhp. planlægning af overgangen til vedligeholdelsesfase, der stiler mod at holde P-ferritin i målområdet (60-100 µg/l).
Dette opnås i de flerste tilfælde ved en tapningsfrekvens på 2-4 gange/år. Der tages stilling til disse tapninger ud fra hæmoglobinkoncentration, og P-ferritin målt op til 1 uge før. Denne stillingtagen kan uddelegeres til ambulatoriesygeplejerske (se instruks nedenfor). Patienten ses i så fald 1 gang årligt af laboratorielæge, såfremt der ikke opstår problemer. Forud for årskontrollen tages standard ambulatorieprøvepanel + jernstatus.
Patienter med begyndende og manifest cirrose følges med måling af alfa-føtoprotein (hver 3. måned) og ultralyd over abdomen (en gang årligt) pga. øget risiko for udvikling af hepatocellulart hepatom (mulighed for behandling med leverresektion). Patienter med manifest cirrose følges samtidig på Gastromedicinsk Afdeling og patienter med endokrinologiske problemer på Endokrinologisk Afdeling.
Patienter uden organpåvirkning sekundært til jernaflejring, uden nogen form for kronisk sygdom, og uden kronisk behov for medicin henvises så vidt muligt til tapningsforløb i Blodbanken (se denne instruks nedenunder).
Kostråd
Jernfattig diæt anbefales ikke, er unødvendig, da jernmængden i organismen reguleres ved tilpasset hyppighed af venesectiobehandlinger. Ensidig ernæring med leverprodukter bør dog frarådes.
Jerntilskud bør undgås. Multivitamin-tabletter bør ikke indeholde jern. Vitamin C-tilskud bør undgås (fremmer jernoptagelse). Alkoholindtag bør minimeres.
Instruks vedr. venesectiobehandling af patienter med jernoverskud ved ambulatoriesygeplejerske uden forudgående kontrol ved ambulatorielæge
Principper ved jerndepletering ved venesectioner
Formålet med venesectiobehandlingen er, at normalisere jernindholdet i organismen. Med hver venesectio (500 ml) fjernes omkring 200 mg jern. Jernmængden i organismen følges under venesectioforløbet ved gentagen måling af ferritinkoncentrationen i plasma. Den tilstræbte jernmængde i organismen er opnået, når P-ferritinen er mellem 60 og 100 µg/l. Antallet af nødvendige tapninger er meget individuelt og kan variere fra 10 til flere hundrede. Venesectio af 500 ml medfører normalt et hæmoglobinfald på 0,5 mmol/l.
Hæmoglobinkoncentrationen retter sig normalt i løbet af en uge, hvilket er årsagen til, at venesectio normalt udføres 1 gang ugentligt. Retter hæmoglobinkoncentrationen sig ikke indenfor en uge, springes en uge over. Gentager problemet sig, er det normalt tilstrækkeligt at øge tapningsintervallet til 2 uger iog i sjældne tilfælde til 3 uger. Venesectio udsættes, hvis hæmoglobinkoncentrationen er <6,5 mmol/l. En højere hæmoglobingrænse kan være nødvendig ved enkelte patienter grundet anæmisymptomer.
Fremgangsmåde
Jerndepleterende fase
Venesectioforløbet planlægges af ambulatorielægen. Det er ikke nødvendigt at patienten ses af ambulatorielægen før hver eneste vensesectiobehandling for at vurdere indikationen for tapning. Denne vurdering kan delvist uddelegeres til ambulatoriesygeplejersken, som selv ud fra P-ferritin og hæmoglobinkoncentration vurderer, om patienten skal tappes (ferritin >100 µg/l; hæmoglobin >6,5 mmol/l). Ambulatorielægen anfører i journalen, hvor mange tapninger der udføres af ambulatoriesygeplejersken uden forudgående lægekonsultation. Normalt vil det være tilstrækkeligt at patienten ses af behandlingsansvarlig læge hver 2.-3. måned.
Når tapningshyppigheden og hæmoglobinkoncentrationen har stabiliseret sig, overvejes hos patienter med et stort jernoverskud (P-ferritin >1000 µg/l) og heraf følgende langvarigt tapningsforløb, om der fortsat er behov for måling af P-ferritin og hæmoglobin før hver tapning. Der må dog højst gå 1 måned mellem blodprøvekontrollerne.
Vedligeholdelsesfase
Når P-ferritin har nået målområdet (60-100 µg/l) ses patienten altid af ambulatorielægen, da denne skal afgøre, hvornår patienten overgår til vedligeholdelsesfasen, der sigter mod at holde P-ferritin i målområdet. Dette opnås normalt ved tapninger med 2-3 måneders intervaller. Ambulatorielægen tager herudover stilling til tapningsintervallet, panelet af kontrolblodprøver, evt. opfølgende billeddiagnostik, evt. opfølgende kontroller ved andre specialer, der skal udføres i vedligeholdelsesfasen. I de flerste tilfælde vil ambulatorielægen også kunne uddelegere venesectiobehandlingerne under vedligeholdelsesfasen til ambulatoriesygeplejerske, der gennemfører tapning, såfremt P-ferritin er >60 µg/l og hæmoglobin er i referenceområdet. Uddelegering af opgaven anføres i journalen, og det anføres også, hvor hyppigt patienten fortsat skal ses af ambulatorielæge under vedligeholdelsesfasen, hvilket normalt vil være én gang årligt.
Hæmokromatosepatienter uden organpåvirkning henvises om muligt til vedligeholdelsesfase i Blodbanken mhp. udnyttelse af det tappede blod (se nedenfor).
Dokumentation
Hvert fremmøde til venesectiobehandling dokumenteres af ambulatoriesygeplejersken i journalen. Der anføres:
1. Ferritin- og hæmoglobinkoncentration
2. Om tapningen blev udført
3. Om tapningen blev udsat og i så fald begrundelse herfor
4. Mængden af tappet blod (normalt 500 ml), ved afvigelse herfra noteres årsag
5. Evt. usædvanlige symptomer, der udvikler sig under/efter venesectiobehandlingen
Pkt. 4 og 5 samt uventede ferritin- og hæmoglobinmålinger drøftes med ambulatorielæge. Ligeledes drøftes eventuelle
symptomer/fund ved patienten under det aktuelle fremmøde, der kunne tyde på sygdom, der kunne kræve behandling og/eller udsættelse af venesectiobehandlingen.
Instruks vedr. venesectiobehandling af patienter med hæmokromatose i vedligeholdelsesfase i Blodbanken
Formål
At udnytte blodet, der er tappet fra patienter med primær hæmokromatose i vedligeholdelsesfase til blodtransfusion.
Egnede patienter
Patienter, der er overgået til vedligeholdelsesfase med et P-ferritin i målområdet (60-100 µg/l).
Patienter er uden organpåvirkning sekundært til jernophobningen, dvs. uden holdepunkt for sygdomsmanifestationer i lever (eventuel leverbiopsi uden fibrose eller –cirrose (ikke biopterede patienter med P-ferritin <900 µg/l på diagnosetidspunktet), normale levertal ved overgang til vedligeholdelsesfase), og uden holdepunkt for sygdomsmanifestationer i hjerte og endokrine organer m.m. Patienter skal herudover være raske og må ikke have et kronisk medicinforbrug.
Henvisning til Blodbanken
Egnede patienter, der ønskes tappet igennem Blodbanken henvises til afdelingslæge Bitten Aagaard (tlf. 9766 5580 eller biaaj@rn.dk), som vurderer, om patienten er egnet, herunder om patienten også opfylder de almindelige donorkriterier (jf. transfusionsstandard 4.2). Såfremt sidstnævnte er tilfældet, indmelder hun patienten i bloddonorkorpset.
Gennemførelse af tapningsforløbet i Blodbanken
Formålet med tapningerne er at holde P-ferritin i målområdet (60-100 µg/l) i vedligeholdelsesfasen. Dette opnås normalt med en tapningsfrekvens på 2-4 gange årligt. Patienten får målt P-ferritin og hæmoglobinkoncentration ca. 1 uge før blodtapningen.
Kan P-ferritinen ikke holdes i målområdet med 4 årlige tapninger, overgår patienten igen til tapninger i Hæmatologisk Ambulatorium.
Tilknytning til Hæmatologisk Afdeling under tapningsforløbet i Blodbanken
Patienten forbliver sideløbende ambulant patient i Hæmatologisk Afdeling og ses dér én gang årligt til ambulant kontrol. Blodprøver (standard ambulant blodprøvepanel + jernstatus) tages 1 uge før.
Efter 2 år kan afslutning af patienten fra Hæmatologisk Afdeling overvejes, såfremt tapningsforløbet i Blodbanken har været uproblematisk.
Udredning og behandling af sekundær hæmokromatose (transfusionssiderose)
Udredning
Se udredning for organmanifestationer ved primær hæmokromatose.
Behandling
Da sekundær hæmokromatose hyppigst opstår ved sygdomme, hvor der er behov for kronisk blodtransfusion, kan flebotomi som regel ikke gennemføres og jernkelaterende behandling er derfor den eneste behandlingsmulighed. En undtagelse er patienter med transfusionskrævende anæmier, hvor behandlingen af grundsygdommen har medført en normalisering af hæmoglobinkoncentrationen. Disse patienter bør forsøges behandlet med venesectio.
Indikation for jernkelerende behandling
Jernkelerende behandling bør altid overvejes hos følgende patientgrupper med transfusionskrævende anæmi: Hereditær anæmi (specielt beta-thalassaemia major), erhvervede hæmolyser, myelodysplasi med forventet median restlevetid på >2år i henhold til IPSS scoringssystem (IPS low risk og Int. 1), og hos multitransfunderde patienter, der er kandidater til allogen stamcelletransplantation.
Der bør herudover tages stilling til indikationen ud fra en helhedsvurdering af patienten, inkluderende transfusionsbehovet, antal portioner blod transfunderet, kronologisk og biologisk alder, prognose af tilgrundliggende sygdom, evne til at gennemføre behandling, grad af trombocytopeni, infektionsrisiko og evt. bivirkninger og kontraindikationer ved de forskellige jernkelerende præparater.
Hos ældre patienter, hvor den til grundeliggende, hæmatologiske lidelse i sig selv har en dårlig prognose, er det ikke rimeligt at igangsætte en langvarig jernkelerende behandling, som tager sigte på at hindre komplikationer til jernophobning adskillige år ud i fremtiden. Dog betragtes relativ høj alder alene ikke som kontraindikation for opstart af behandlingen.
Anderledes er det, når det drejer sig om yngre patienter, som har mulighed for at leve i mange år med et kronisk transfusionsbehov. Hos nogle patienter kan behovet for blodtransfusion falde eller endda forsvinde under Desferal-behandling (observeret hos MDS patienter).
Er behandlingen indiceret, opstartes samme, når patienten har fået 20-25 portioner blod, alternativt når S-ferritin nærmer sig 1500 µg/l eller jernkoncentrationen i leveren (LIC) 200 µmol/g tørt levervæv. Målområdet for jernkelerende behandling er et S-ferritin mellem 1000 og 1500 µg/l. Målet opnås ved dosistilpasning. Ved S-ferritin <800 µg/l pauseres behandlingen.
Præparatvalg
Tre præparater er indregistreret:
6. Desferal
7. Ferriprox
8. Exjade.
Jernkelerende behandling med deferoxamin (Desferal) må fortsat anses at være den bedst dokumenterede behandling. Det er dog efterhånden veldokumenteret, at Exjade har en ækvivalent jernkelaterende effekt, bedømt på målinger af S-ferritin hhv. LIC, og har en acceptabel bivirkningsprofil. Ferriprox anses fortsat af de fleste med erfaring i jernkelerende behandling som værende mindre effektiv end Desferal og Exjade. Desferal er derfor fortsat 1. valg både for patienter med transfusionssiderose pga. kroniske hæmolytiske tilstande (fx beta-thalassaemia major).
Ifølge RADS behandlingsvejledningen (2016) for brug af jernkelerende lægemidler ved kroniske myeloide neoplasier, karakteriseret ved knoglemarvssvigt (herunder MDS-patienter), er der kun indikation for jernkelerende behandling hos lavrisiko MDS-patienter med forventet restlevetid >2 år og MDS-patienter, henvist til allogen knoglemarvstransplantation.
Højrisiko MDS-patienter, patienter med CMML og myelofibrose, der ikke er henvist til allogen transplanation, anbefales ikke behandlet med jernkelerende behandling rutinemæssigt. Vejledningen anbefaler Ferriprox som 1. valg. Exjade er 2. valg og Desferal kan ifølge vejledningen ikke anbefales pga. den omstændelige administration (subkutant).
Ifølge EMA-produktresumer må Ferriprox ikke anvendes hos neutropene patienter, Exjade må ikke anvendes ved GFR <60 ml/min. Desferal bør ikke anvendes ved svær trombocytopeni. Ved tegn til svær nyrefunktionsnedsættelse, urinvejsobstruktion, svær iskæmisk hjertesygdom, øjensygdom eller hørenedsættelse kan Desferal-behandling være kontraindiceret.
I følgende situationer skiftes til/suppleres med peroral kelator:
Ved patienter med trombocytopeni (oftest patienter med MDS), som udvikler uacceptable blødningkomplikationer under subkutan Desferal-behandling, skiftes fra Desferal til Exjade.
Ved utilfredsstillede behandling pga. dårlig compliance eller bivirkninger til Desferal skiftes til Exjade.
Ved utilstrækkelig behandlingseffekt, bedømt på monitorering af S-ferritin og/eller jernkoncentration i lever, målt ved MR-scanning, suppleres Desferal-behandlingen med Ferriprox eller der skiftes til Exjade.
Ved myokardieaffektion behandles med kontinuerlig Desferal (24-timers infusioner) i kombination med Ferriprox.
Der er få data vedrørende kombinationsbehandling af Desferal med Exjade. Kombinationsbehandlingen frarådes derfor indtil videre.
Behandling med Desferal®
Indikation
Se under Indikation for jernkelerende behandling.
Dosering
Desferal kan gives som langsom infusion (i.v. eller s.c.) eller som subkutan bolusinjektion (1-2 gange daglig). Pga. stoffets korte halveringstid giver langsom infusion (i.v. eller s.c.) lidt større jernudskillelse end bolusinjektion og hurtig infusion af samme dosis. Ved doser op til 2 g/dagl. er der ikke fundet signifikant forskel. Ved kontinuerlig infusion kan anvendes større døgndoser end ved bolusteknik (vanligvis dog ikke over 50 mg/kg).
Bivirkninger
Stoffet er lidet toksisk. Kutan irritation (rødme, kløe) kan ses ved start af infusionen, men især ved en for superficiel placering af kanylen.
Ototoksicitet, retinatoksicitet og katarakt er beskrevet ved langvarig behandling med høje doser (> 50 mg/kg). Derfor foretages øjenundersøgelse og audiometri en gang om året ved vedvarende behandling. Retinatoksicitet og ototoksicitet er ikke set hos patienter behandlet her på afdelingen. Allergiske manifestationer, herunder hypotension og kramper er beskrevet ved hurtig infusionshastighed.
Subkutan bolusteknik
Indholdet i 2 hætteglas (2 x 500 mg) opløses i 10 ml sterilt vand og injiceres subkutant i abdominalvæggen (10-15 min.), morgen og aften. Det er hensigtsmæssigt at oplære patienten til selv at give sig indsprøjtningerne. Især hos ældre patienter kan der dog især i startfasen være behov for hjælp fra hjemmesygeplejerske. (Særskilt vejledning i oplæring af patienten til selvadministration forefindes på afdelingen).
Ved utilstrækkelig jernkelaterende effekt kan dosis evt. øges til 1,5 g x 2 s.c. eller brug af bærbar infusionspumpe til langsom sukutan infusion over 8-12 timer ved øget døgndosis overvejes mhp. yderligere dosiseskalering.
Tendensen til hæmatomdannelse ved anvendelse af bolus injektionteknikken har vist sig at vær ringe, på trods af lave trombocyttal helt ned til 10-15 mia/l. Hos patienter, som hyppigt udvikler hæmatomer ved anvendelse af injektionsteknikken, bør intravenøs behandling eller monoterapi med deferipron overvejes.
Langsom intravenøs infusion
Hos indlagte patienter kan større doser Desferal gives som intravenøs eller subkutan infusion over 8 timer eller mere. Der kan da infunderes 4 g Desferal opløst i 1000 ml isotonisk Natriumklorid eller 5% Glucose.
OBS: Infusionshastigheden må ikke overstige 15 mg/kg/h (sv.t. 1 g/h) (risiko for retinaskade, hypotension etc.). Den totale mængde Desferal må aldrig overstige 100 mg/kg/24 h (altså ca. 6-7 g/24 h).
Ved myokardiesiderose med livstruende hjerteinsufficiens gives Desferal som kontinuerlig intravenøs infusion (50-80 mg/kg/24 h) til hjertefunktionen er bedret.
Ved anvendelse af porth-a-cath og bærbar infusionspumpe kan behandlingen gives ambulant når den kardielle status tillader dette.
Undersøgelser ved start og under jernkelaterende behandling
Jernstatus (hver gang):
MR-scanning udføres mhp. kvantitering af jernkoncentration i leveren og måling af T2* i myokardiet (ved start og fremefter halvårligt). På henvisningen skrives: ”Patient med transfusionssiderose i jernkelerende behandling. Udbedes kvantitering af jernkoncentration i leveren og måling af T2* for hjertet”. S-ferritinværdien anføres.
Hepatologisk status:
• P-ALAT (hver gang)
• P-bilirubin (hver gang)
• P-basisk fosfatase (hver gang)
• Serologisk screening for hepatitis B og C (kun ved start af behandling)
• HFE gentest (ved start af behandling)
Kardiologisk status:
• Ekg med prækordialafledninger (halvårligt)
• Røntgen af thorax (ved start)
• Ekkokardiografi med EF-bestemmelse halvårligt (kun ved kardiologiske symptomer og/eller T2 x <20 ms)
Endokrinologisk status (halvårlig):
Nyrefunktion, elektrolytter, mm. (hver gang):
Undersøgelse af hørelse og syn (årligt):
Behandling med peroral jernkelator
Behandling med Ferriprox® (deferipron)
Indikation
Se under Indikation for jernkelerende behandling.
Dosering
Bivirkninger (opgjort hos thalassæmipatienter)
• 1 % agranulocytose (<0.5x1012/L)
• 8,5 % mildere neutropeni (>0.5-1.5 x1012/L)
• 33 % gastrointestinale bivirkninger (kvalme, opkastninger, abdominal smerter)
• 15 % arthralgier
Deferipron anses forløbig for at være kontraindiceret hos patienter med neutropeni, og bør ikke anvendes ved graviditet eller under amning. Forsigtighed tilrådes ved nedsat nyre- samt leverfunktion.
Undersøgelser ved start og under Ferriproxbehandling
Ud over undersøgelser udført under Desferal-behandling suppleres med:
• L+D (ugentligt)
• P-zink (hver 6. måned)
Behandling med Exjade® (deferasirox)
Indikation
Se Indikation for jernkelaterende behandling.
Dosering
Startdosis er 7 mg/kg pr. dag. Når S-ferritin < 1500µg/l, reduceres dosis til 7 mg/kg pr. dag (eventuel endnu mindre dosis). Ved P-ferritin <800 µg/l eller jernkoncentration <100 µmol/g pauseres behandlingen.
Forsigtighedsregler
Før behandlingen skal S-kreatinin måles ved 2 lejligheder. Der beregnes en S-kreatininclearence. Hvis denne er mindre end 60 ml/min. er Exjade kontraindiceret.
I den første måned af behandlingen måles ugentlig S-kreatinin. Hvis denne stiger mere end 33% over gennemsnittet af målingerne før behandlingen ved 2 på hinanden følgende målinger, og hvis denne stigning ikke kan tilskrives anden årsag, reduceres Deferasirox med 10 mg/kg.
Hvis der efter dosisreduktion fortsat er stigning på mere en 33% eller den estimerede GFR falder fra normalområdet til under 60 ml/min ophører man med behandlingen. Alternative årsager til den stigende S-kreatinin må undersøges med døgnurin for protein, UL-scanning og evt. renografi.
Ved påvirket leverfunktion anvendes stoffet med øget forsigtighed.
Der foreligger kun få data vedrørende kombinationsbehandling med Desferal og Exjade.
Evt. kombinationsbehandling kræver derfor ekstra forsigtighed.
Bivirkninger
Hyppigst forkommende er:
Undersøgelser ved start og under Exjade-behandling
Udover undersøgelser udført under Desferal-behandling suppleres med:
