Methotrexatbehandling, Reumatologi – Medicinsk Afdeling, RHN

Methotrexat er en folsyreantagonist, som hæmmer DNA-syntesen i cellerne og dermed celledelingen.

I lav dosis (≤ 25 mg/uge) er der ingen kendt cytostatisk effekt (1).

Baggrunden for den antiinflammatoriske virkning af Methotrexat i lav dosering er kun delvist afklaret, men effekten er veldokumenteret. Mange års storstilet anvendelse har vist, at Methotrexat har relativt få bivirkninger og sjældent toleransudvikling.

Methotrexat har vist sig at reducere den kardiovaskulære komorbiditet ved reumatoid artrit (2).

Reumatologiske indikationer

• • Reumatoid artrit. Methotrexat er førstevalgspræparat, især hos patienter med hastig udvikling af erosioner og ekstraartikulære manifestationer

• • Psoriasis artrit

• • Juvenil kronisk arthritis

• • Vaskulit sygdomme. Dokumentation for steroid besparende effekt er bedst for samtidig start på Prednisolon og Methotrexat for arteritis temporalis (3) og tvivlsom for polymyalgia rheumatica (4),

• • Poly- og dermatomyositis

• • Sklerodermi

• • Mixed Connective Tissue Disease

Kontraindikationer

• • Stærk nedsat leverfunktion

• • Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 20 ml/min.)

• • Alkoholmisbrug (> 21 genstande/uge)

• • Infektioner med påvirket almen tilstand

• • Immundefekter og alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion, anæmi, leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni, som ikke skyldes ledsygdommen.
   

Forsigtighed

• • Ved kendt lungefunktionsnedsættelse og lungefibrose bør konfereres med lungemediciner.

• • Ved hepatitis B eller C konfereres med gastroenterolog.

• • Ved aktivt mavesår

• • Ved colitis ulcerosa ved

• • Ved galactose intolerans/malabsorbtion (tabletterne indeholder laktose)

Kontrolforanstaltninger

Før behandling

Hæmoglobin, MCV, MCHC, Thrombocytter, Leukocytter med differentialtælling, CRP, Creatinin, ALAT, Albumin, BASP, Ferritin, D-vitamin, HBsAg, HBcAb-tot, HBsAb, HCVAb, HIVAb. Urinstix.

Quantiferontest kan overvejes ved risikopatienter.

Prøvesvarene bør højst være 2 uger gamle.

Røntgen af thorax bør højst være 12 måneder gammelt, hvis der er ingen pulmonale symptomer.

Skriftlig patientinformation udleveres. Informeret samtykke.

Booking til særskilt sygeplejerskekonsultation før behandlingsstart.

Efter behandlingsstart

De første 6 uger kontrolleres hver 2. uge: Hb, Thrombocytter, Leucocytter med differentialtælling, CRP, Crea, ALAT, Basisk fosfatase.

Ved normale værdier kontrolleres fremover blodprøver hver 8. – 12. uge, afhængig af øvrige medicin og sygdomme.

Methotrexatbehandling i sig selv kræver ingen særlig kontrol for infektioner, kardiovaskulære bivirkninger, malign lymfom eller cancer.

Kontrolblodprøver ses, fortolkes og besvares primært af særligt uddannede gigtsygeplejersker. Sygeplejerskerne vurderer selvstændigt, om der er grund til at kontakte patienten og/eller reumatologisk læge.

Behandlingsvejledning

Methotrexat findes som 2,5 mg tabletter og i forfyldte sprøjter i styrken 7,5-10-15-20 og 25 mg.

Initialdosis er sædvanligvis 7,5 mg pr. uge oralt, som øges med 2,5 mg pr. uge til højst tolererede dosis, optimalt 25 mg pr. uge. Ved insufficient effekt eller bivirkninger kan skiftes til subkutan injektion i samme dosering. Subkutan behandling kan også anvendes som førstevalg ved særlig aggressiv reumatoid artrit.

Ambulatoriet udleverer sprøjterne uden udgift for patienten. Tabletterne skal købes på apoteket. Patienterne kan få udleveret recepter på Methotrexat ved enten telefonisk kontakt eller besøg i ambulatoriet.

Undersøgelser tyder på, at Methotrexat kan kombineres med Hydroxychloroquin + Sulfasalazin, Leflunomid, biologiske lægemidler eller Januskinase-hæmmere ved behandlingsrefraktær reumatoid eller psoriasis artrit. Eventuel kombinationsbehandling skal vurderes individuelt og overvejelser vedr behandling med biologiske lægemidler eller Januskinase-hæmmere drøftes ved afdelingskonference.

Folinsyre og D-vitamin tilskud

Methotrexat bør suppleres med Folinsyre 5-10 mg pr. uge, som tages en anden dag end Methotrexatdagen, hvilket nedsætter risikoen for gastrointestinale gener (kvalme, ALAT- forhøjelse), uden at den kliniske effekt påvirkes. Ved udtalte gastrointestinale bivirkninger, kan folinsyre dosis øges op til 30 mg om ugen fordelt på flere dage. Folinsyre findes som tabletter á 5 mg.

En lav værdi af D-vitamin øger risikoen for osteoporose og kardiovaskulær sygdom. D-vitamin måles derfor ved start på Methotrexat. Kosttilskud med D-vitamin kan foreslås ved plasma 25-hydroxycalciferol < 75 nmol/l og anbefales ved værdier under 50 nmol/l.

Kosttilskud D-vitamin findes i tabletter á 25 mikrogram (1.000 IE) og 1 – 2 tabletter/døgn er oftest tilstrækkelig (afhænger af kostvaner og sollys). Kalktilskud anbefales ikke rutinemæssigt.

Dosisreduktion og ophør

Der er ingen klare retningslinjer for behandlingsvarighed. Dosis af Methotrexat kan forsøges reduceret efter længerevarende velkontrolleret sygdom og ved jævnlig kontrol af patienten. Laveste dosis af Methotrexat er normalt 7,5 mg/uge.

Behandlingsophør kan især overvejes ved non-erosiv ledsygdom uden sygdomsaktivitet i nogle år. Hos patienter med erosiv, anti-CCP positiv RA vil sygdommen hos flertallet recidivere få måneder efter behandlingsophør.

Graviditet, amning

Både for mænd og kvinder anbefales der mindst 3 måneders pause med Methotrexat før befrugtning. Methotrexat er kontraindiceret under graviditet og amning, da den virker teratogent på et foster (5) og toksisk på det ammede barn.

Methotrexatbehandling bør tidligst genoptages efter afsluttet amning. Ved indtrådt graviditet under Methotrexatbehandling anbefales henvisning til obstetrisk rådgivning.

Dosisændring og kontrol ved leverpåvirkning

Forbigående ALAT forhøjelse er ganske hyppigt og skyldes ofte andre årsager end alene Methotrexat (fx, større alkohol indtagelse eller non-steroide antiinflammatoriske drugs (NSAID)).

• • Hvis ALAT er vedvarende forhøjet > 2 øvre normalgrænse, bør dosis reduktion overvejes.

• • Ved vedvarende ALAT forhøjelse trods dosis reduktion (<= 15 mg/ugen), og uden en anden klar årsag til ALAT påvirkning, bør der konfereres med en gastroenterolog.

• • Ved ALAT forhøjelse til > 3 øvre normalgrænse, anbefales der pause med Methotrexatbehandling. Efter normalisering af ALAT må Methotrexatbehandlingen genoptages, evt. med lavere dosering. Hvis ALAT stiger igen efter genoptagelse af behandlingen, anbefales der ophør med Methotrexatbehandlingen.

Dosisændring og kontrol ved knoglemarvspåvirkning

Forbigående lave værdier ses ofte ved differentialtælling af leukocytter, også ved normalt samlet leukocyttal. Der er ingen officielle anbefalinger om tærskelværdier eller forholdsregler.

Efter rådføring med Medicinsk Hæmatologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, kan følgende vejledning foreslås:

• • Neutrophilocytter omkring nederste referenceværdi kan give indikation for at gentage undersøgelsen, reducere medicindosis eller eventuelt pause med medicinen afhængig af, hvor pludselig værdien er indtrådt, og om patienten har tegn på infektion eller andre sygdomme.

• • Neutrophilocytter ned til 1,5 x 10⁹/l kan accepteres, men kræver skærpet overvågning (blodprøvekontrol hver 2. uge, indtil det er sikret, at tallet ikke falder yderligere). Pt. skal instrueres om at søge læge, hvis der kommer tegn til alvorligere infektion, specielt halsbetændelse, (det vil sige, værre end man kender det fra almindelig influenza).

• • I så tilfælde skal patienten orientere lægen om risikoen for lave neutrophilocytter, og at der kan være brug for en akut kontrol af laboratorietallene. Det er aftalt med Klinisk Biokemisk Afdeling, at ikke-indlagte reumatologiske patienter døgnet rundt kan få kontrolleret leukocyttal inkl. neutrophilocytter, hvis der er mistanke om knoglemarvspåvirkning. Det fremgår også af patientvejledningen om Methotrexat.

• • Neutrophilocytter ned til 1,0 x 10⁹/l kræver konstant skærpet overvågning og patientinformation. Hvis patienten får 2 alvorlige infektioner eller flere, bør behandlingen opgives, eventuelt efter konference med hæmatolog.

• • Neutrophilocytter < 0,5 x 10⁹/l kræver akut indlæggelse med henblik på observation og eventuel behandling (Ved MTX: Leucovorin 20 mg p.o.) eller i.v. hver 6. time i 48–72 timer. Neupogen (0,5 mill. E/kg legemesvægt/døgn) helst efter samråd med hæmatolog eller infektionsmediciner.

• • Knoglemarvsundersøgelse kan komme under overvejelse, hvis problemet fortsætter under pausering med medicinen, men giver sjældent nye oplysninger. Svaret vil ofte være hypoplastisk knoglemarv, men der kan være mange årsager til dette, ud over medicinbivirkninger (B12- mangel, myelodysplastisk syndrom). Knoglemarvsundersøgelse på denne indikation vil normalt kun foregå efter konference med hæmatolog.
  Det er en vigtig beslutning for, at lægen anbefaler ophør eller ej med en i øvrigt velindiceret Methotrexatbehandling. Før endelig anbefaling til patienten om ophør, kan derfor foreslås at rådføre sig med hæmatolog.

Patientsikkerhed

Hyppigste alvorlige fejl er daglig dosering i stedet for ugentlig. Forvekslingen er særlig nærliggende, når andre end patienten skal administrere Methotrexat.

Patienter i Methotrexatbehandling og tegn på alvorlig infektion kan på sygehusenes laboratorier døgnet rundt, eventuelt via vagtlæge, få undersøgt en blodprøve for agranulocytose. Det fremgår af patientvejledningen og er aftalt med ledelsen på Klinisk Biokemisk Afdeling.

Særlige forhold ved medicin dosering af hjemmeplejen

• • Når patienten kommer til opfølgningsbesøg og der konstateres at patienten får doseret medicin af hjemmeplejen, hjemmesygeplejersken kontaktes ved at skrive til dem e-kommunikation. Dette sker kun når der er ændringer i den doserede medicin.

• • Når patienten kommer til opstart af medicin og der konstateres at de skal have hjælp til medicindosering, hjemmesygeplejersken kontaktes over e-kommunikation.

• • Der noteres i journalen at der skal være hjælp til medicindosering.

Interaktion med andre lægemidler og alkohol

Trimethoprim (oftest ved urinvejsinfektioner) og nogle andre antibiotika kan øge Methotrexat koncentration i blodet. Derfor anbefales der at holde pause med Methotrexat så længe man er i behandling med antibiotika. Muligvis kan alkohol sammen med Methotrexat give øget risiko for levercirrhose. Der anbefales derfor traditionelt tilbageholdenhed med alkohol og ikke over de af Sundhedsstyrelsen anbefalede maksimalgrænser for alkoholindtagelse.

Almindelige og ufarlige bivirkninger

Den hyppigste bivirkning er kvalme eller ubehag i maven dagen efter tabletindtagelsen. Let stomatitis kan forekomme. Hos de fleste patienter kan ubehaget overvindes. Folinsyredosis kan øges fra 5 mg til 20 mg/uge fordelt på 2 dage. Den ugentlige dosis af Methotrexat kan eventuelt reduceres eller skiftes til subkutan behandling. Hos enkelte patienter må Methotrexatbehandlingen opgives. Gigtsygeplejerskerne har stor erfaring i rådgivning af patienter med Methotrexat bivirkninger.

Sjældnere eller alvorlige bivirkninger

Enkelte udvikler leverfibrose, men aldrig cirrhose uden et vist alkoholindtag. Knoglemarvspåvirkning kan forekomme, og i sjældne tilfælde ses agranulocytose.

Interstitiel pneumonitis og lungefibrose kan ses, selv efter lavdosisbehandling. Bør konfereres med lungemediciner og gentage diffusionskapacitetsmålinger bliver ofte nødvendig, når genoptagelse af Methotrexatbehandlingen overvejes. I sjældne tilfælde er der ved langtidsbehandling set forværring af psoriasis, depression, konfusion, svimmelhed og hovedpine.

Forgiftning

Behandlingen med Folininsyre skal påbegyndes hurtigst muligt og inden for 24 timer efter Methotrexatindgiften. Der gives Folininsyre i mindst samme mængde som Methotrexatdosis.

Ved indtagelse af en stor, men ukendt dosis Methotrexat, gives til voksne 75 mg folininsyre (10 mg/m ² /dosis til børn), og derefter 12 mg hver 6. time (i alt 4 doser). Herefter behandles efter Methotrexatkoncentrationen.

Hæmodialyse er indiceret i særlige tilfælde. Kontakt til forgiftninslinjen anbefales (landsdækkende telefonrådgivning Giftlinjen Bispebjerg Hospital 82 12 12 12).

Infektioner, elektive operationer og kroniske sår

Der anbefales midlertidig pause ved pågående infektioner med påvirket almentilstand og/eller behandling med antibiotika Ved elektive operationer anbefales uændret Methotrexatbehandling (6,7). Ved kroniske sår anbefales primær vurdering af dermatolog og ikke i Sårambulatoriet.

Vaccinationer

Der er ingen officielle danske anbefalinger eller vejledninger. Generelt er emnet dårligt udforsket.

• • Influenzavaccination må gerne gives under Methotrexat behandling. To ugers pause med Methotrexat kan overvejes for at øge den immunologiske vaccinations respons (8–10).

• • Pneumococcvaccination må gerne gives under Methotrexat behandling. Et svensk studie tyder dog på nedsat immunologisk respons på vaccinen under Methotexat behandling (11,12).

• • Den manglende viden om vaccination med levende vaccine bør diskuteres med patienten før vaccination.

• • Hepatitis B vaccine burde gives før behandlings start med Methotrexat, hvis patienten er i risiko gruppe for hepatitis B smitte.

Referencer

1. 1. Bruce N. Cronstein. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthritis Rheum. 1996;39(12):1951–60.

2. 2. Roubille C, Richer V, Starnino T, Mccourt C, Mcfarlane A, Fleming P, et al. The effects of tumour necrosis factor inhibitors , methotrexate , non-steroidal anti-in fl ammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis , psoriasis and psoriatic arthritis : a systematic review and meta-analysis. 2015;480–9.

3. 3. Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Lavalley MP, Merkel PA, Fern B. Adjunctive Methotrexate for Treatment of Giant Cell Arteritis An Individual Patient Data Meta-Analysis. 2007;56(8):2789–97.

4. 4. Randomized A, Trial P, Caporali R, Cimmino MA, Ferraccioli G, Gerli R, et al. Annals of Internal Medicine Article Prednisone plus Methotrexate for Polymyalgia Rheumatica. 2004;(June 1998).

5. 5. Methotrexate WL, Al BET. MULTIPLE CONGENITAL ANOMALIES ASSOCIATED WITH TREATMENT OF THE MOTHER. 1997;(5):971–3.

6. 6. Loza E, Carmona L, Martinez-lopez JA, Heumatology EXR. Review A systematic review on the optimum management of the use of methotrexate in rheumatoid arthritis patients in the perioperative period to minimize perioperative morbidity and maintain disease control.

7. 7. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, Abdel MP, Dasa V, George M, et al. 2017 American College of Rheumatology / American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. 2017;69(8):1538–51.

8. 8. Geborek P, Kapetanovic MC, Saxne T. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients. 2007;(June 2006):608–11.

9. 9. Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, et al. Vaccination against influenza in rheumatoid. 2006;191–4.

10. 10. Park JK, Lee YJ, Shin K, Ha Y, Lee EY, Song YW, et al. Impact of temporary methotrexate discontinuation for 2 weeks on immunogenicity of seasonal influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis : a randomised clinical trial. 2018;898–904.

11. 11. Elkayam O, Paran D, Caspi D, Litinsky I, Yaron M, Charboneau D, et al. Immunogenicity and Safety of Pneumococcal Vaccination in Patients with Rheumatoid Arthritis or Systemic Lupus Erythematosus. 2002;55417:147–53.

12. 12. Kapetanovic MC, Roseman C, Truedsson L, Saxne T, Geborek P. Antibody Response Is Reduced Following Vaccination With 7-Valent Conjugate Pneumococcal Vaccine in Adult Methotrexate-Treated Patients With Established Arthritis , but Not Those Treated With Tumor Necrosis Factor Inhibitors. 2011;63(12):3723–32.