Paroksystisk nokturn hæmoglobinuri (PNH)
Definition
PNH er en sjælden, erhvervet, ikke-malign, klonal blodsygdom. De er karakteriseret ved Coombs’ negativ intravaskulær hæmolyse og rødlig urin (hæmoglobinuri, hæmosiderinuri). PNH er den eneste hæmolytiske anæmi, der skyldes en erhvervet defekt i erytrocytmembranen. De afficerede celler udviser øget komplementfølsomhed grundet manglende CD55 og CD59 (begge er komplementhæmmere) på celleoverfladen, med intravaskulær hæmolyse til følge. Ses i kombination med varierende grader af knoglemarvssvigt og trombosetendens.
Klinik
Trods navnet er hæmolysen oftest hverken paroksystisk eller nokturn. Afhængig af PNH-klonens størrelse, og om der er tale om total mangel på CD55/CD59 (PNH-III celler: 30 gange mere komplementfølsomme) eller en partiel mangel (4-5 gange mere komplementfølsomme) kan der være tale om paroksystisk hæmolyse i situationer med fysisk stress (ca. 25% af patienterne) mens 75% har vedvarende hæmolyse.
Der ses anæmisymptomer, rød- til sortfavet urin samt almensymptomer som kvalme, træthed, erektil dysfunktion og pulmonal hypertention med påvirket livskvalitet til følge. Skyldes formentlig fri hæmoglobins forbrug af NO.
PNH-patienter har en stærkt øget tromboserisiko, der kan ses som klassisk DVT eller LE men oftest med mere usædvanlig lokalisation som levervenetrombose (Budd-Chiari syndrom), subdermale, mesenterielle tromboser eller sinustromboser.
Ved underliggende knoglemarvssygdom endvidere symptomer på disse.
Typer
Udredning
PNH må mistænkes ved:
1. Hæmoglobinuri
2. Intravaskulær Coombs-negativ hæmolyse (høj LDH, jernmangel)
3. Aplastisk anæmi og MDS/refraktær anæmi
4. Venøse tromboser med usædvanlig lokalisation
5. Hæmolyse ledsaget af gastrointestinale symptomer
Blodprøver
Flowcytometri
Kvantitativ bestemmelse af CD55 og CD59 (nedsat antal CD55/59 positive celler ved PNH)
Knoglemarvsundersøgelse
Inkl. cytogenetik (underliggende knoglemarvssygdom obs.)
Evt. urinundersøgelser
• U-hæmoglobin
• U-hæmosiderin
UL af abdomen med doppler
Ved splenomegali, levervenetrombose obs.
Evt. EKKO
Ved mistanke om pulmonal hypertention.
Behandling
Transfusion
Ved symptomgivende anæmi gives SAG-M.
Undgå transfusion af plasma pga. tilførsel af komplement.
Vaskede erytrocytter er kun meget sjældent indiceret pga. af den meget lille mængde plasma, der tilføres med SAG-M (ca. 10 ml).
Jernbehandling
Indiceret pga. intravaskulær hæmolyse med deraf følgende jerntab i urinen. Jernsubstitution kan medføre forbigående forværring af hæmolyseprøverne pga. ekspansion af både den normale og den abnorme erytroide celleklon.
Folinsyre
Folinsyre 5 mg x 1 som ved andre kroniske hæmolytiske anæmier.
Steroidbehandling
Akut behandling:
Indikationen for behandling med steroider er usikker. Er kun indiceret ved svær hæmolyse, og hvis der er tydelig effekt på transfusionsbehovet. Der er beskrevet effekt på koliksmerter.
Nitroglycerin og Sildenafil (Viagra)
Kan forsøges ved impotens og dysfagi.
AK-behandling
Primær profylakse
Indiceret under graviditet. Lavmolekylær heparin fra erkendt graviditet til 6 uger post partum. Lavmolekylær heparin ved kirurgiske indgreb.
Lavmolekylær heparin kan desuden overvejes ved PNH-klon > 50% og trombocyttal > 100 under hensyntagen til alder, aktivitetsniveau, compliance og co-morbiditet. Ved påbegyndt Eculizumab er der ikke indikation for opstart af AK-behandling som primær profylakse.
Sekundær profylakse efter trombotisk event
Livslang AK, INR 2-3.
Akut behandling af mindre tromboser: LMWH efterfulgt af vanlig AK-behandling.
Akut behandling af større tromboser som fx. Budd-Chiari: Overvej fibrinolyse.
Eculizumab (Soliris)
Humant monoklonalt antistof, der binder C5 og dermed hæmmer sidste trin i komplementkaskaden.
Studier har vist reduceret transfusionsbehov, reduceret hæmolyse og bedre livskvalitet.
Eculizumab har i on-going trials desuden vist sig at mindske tromboserisikoen.
Dosis
Forudsætter vaccination mod N. meningitidis.
Ved mistænkt komplementmangel: Komplementudredning ved SSI.
Kontraindikationer
Påvist eller mistanke om komplementmangel, pågående infektioner og tidligere meningokoksygdom.
Bivirkninger
Nasopharyngitis, rygsmerter, øvre luftvejsinfektioner
Pris
2,7 mio. kr./patient/år!
PNH med underliggende knoglemarvssygdom
Princippet er behandling af den underliggende sygdom.
Prognose
Medianoverlevelsen er 10-15 år. Maks. 15% oplever spontan remission.
33% diagnosticeres med trombose på 10 år, endnu flere får subkliniske tromboser. Forekomsten er relateret til PNH-klonens størrelse, og bidrager til 50% af mortaliteten.
Negative prognostiske faktorer
• PHN-klon > 50%
• Trombocytopeni ved debut
• Alder>55 år, pancytopeni
• Transformation til MDS/leukæmi og trombosetendens
Allogen KMT overvejes ved svær aplasi. Desuden ved svær hæmolyse og livstruende recidiverende tromboser hos patienter < 40 år med egnet søskendedonor, hvor Eculizumab ikke har tilstrækkelig effekt.
Referencer, litteratur og links
1. Medicinsk kompendium 16. udgave, bind 2, s. 1780-81
2. www.emedicine.com (PNH)
3. UpToDate® www.uptodate.com: Wendell F Rosse, MDDiagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
4. ASH: Hematology 2006
5. 34 abstracts: Søgeord ” Hillmen, Hill AND PNH” efter år 2000.
Udvalgte fulde artikler:
6. Richards SJ, Hill A, Hillmen P; Recent advances in the diagnosis, monitoring, and management of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cytometry B Clin Cytom. 2007 Jun 4;
7. Hill A, Richards SJ, Hillmen P; Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.
Br J Haematol. 2007 May;137(3):181-92.
8. Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socie G, Muus P, Roth A, Szer J, Elebute MO, Nakamura R, Browne P, Risitano AM, Hill A, Schrezenmeier H, Fu CL, Maciejewski J, Rollins SA, Mojcik CF, Rother RP, Luzzatto L.; The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.
N Engl J Med. 2006 Sep 21;355(12):1233-43.
9. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W, Socie G; International PNH Interest Group.; Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.
Blood. 2005 Dec 1;106(12):3699-709. Epub 2005 Jul 28. Review.
10. Hall C, Richards S, Hillmen P.; Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
Blood. 2003 Nov 15;102(10):3587-91. Epub 2003 Jul 31.¨
11. Instruks for Paroxystisk nocturin hæmoglobinuri PNH, Århus Sygehus, okt. 07
