Vancomycin: Systemisk behandling
Ændringer i forhold til tidligere vejledning
• ændret titel
• præcisering af terapeutisk og potentielt toksisk koncentrationsområde
• mere udførlig vejledning om monitorering, herunder ændret analyse af P-vancomycin
• omredigering af afsnit om bivirkninger og sikkerhed
Dosering: 1. dosis
Skema 1. 1. dosis af vancomycin gives som mætningsdosis afhængigt af nyrefunktion.
| Nyrefunktion (mL/min) |
Vancomycin | eGFR ≥40 | eGFR <40 |
1. dosis | 25 mg/kg§ (max 2,5 g) | 15 mg/kg§ (max 2,5 g) |
Følgende doser | Skema 2 | Skema 3 |
§Vægten er den faktiske vægt også for overvægtige patienter. |
Vedligeholdelsesdosis for patienter med normal/moderat nedsat nyrefunktion
Skema 2. Doseringsinterval (8, 12 eller 24 timer) vælges ud fra P-kreatinin og alder.
| Vedligeholdelsesdosis 15 mg/kg (max. 2,5 g) |
P-kreatinin µmol/L | Alder (år) |
20-29 | 30-39 | 40-49 | 50-59 | 60-69 | 70-79 | 80-89 |
40-60 | 8 | 8 | 8 | 8 | 12 | 12 | 12 |
61-80 | 8 | 8 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
81-100 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 24 | 24 |
101-120 | 12 | 12 | 12 | 24 | 24 | 24 | 24 |
121-140 | 12 | 24 | 24 | 24 | 24 | 24 | |
141-160 | 24 | 24 | 24 | 24 | 24 | Se Skema 3 |
161-180 | 24 | 24 | 24 | 24 | | | |
Kilde: Thaladaka R et al. Development and validation of a novel vancomycin dosing nonomgram for achieving high-target through levels at 2 Canadian teaching hospitals. Can J Hosp Pharm 2012; 65(3): 180-187 (nogle intervaller er let modificeret i forhold til kilden).
Vedligeholdelsesdosis for patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion
Skema 3. Daglig dosis vælges ud fra eGFR |
| | eGFR (mL/min) | |
| 20-29 | 30-39 | ≥40 |
Vancomycin | 500 mg x 1 | 1000 mg x 1 | Se Skema 2 |
Kilde: Leu W-J et al. Evaluation of a vancomycin dosing nomogram in achieving high target trough concentrations in Taiwanese patients. Int J Infect Dis 2012;16: e804-e810 |
Behandling af patienter med svær eller terminal nyreinsufficiens individualiseres og består i intermitterende dosering kontrolleret med koncentrationsbestemmelse (se afsnittet Monitorering).
Hos en anurisk patient vil indgift af 1 g vancomycin typisk resultere i Cmax på ~50 mg/L og et fald til ~15 mg/L på 3-5 timer; derefter vil ekstrarenal elimination betinge et langsomt fald (T½ 7-8 dage).
Behandling af patienter i dialyse og/eller hæmofiltration er indgående beskrevet i speciallitteratur.
Følgende er principper for behandling af patienter i intermitterende hæmodialyse
• initialdosis er 20-25 mg/kg (vægt fraregnet væskeoverskud indgår i beregningen).
• infusion efter afsluttet dialyse.
• vedligeholdelsesdosis fastlægges på grundlag af dalværdi koncentrationen (’trough’). Måling umiddelbart efter dialyse kan overestimere clearance, da der sker et rebound 3-6 timer efter dialyse.
• vedligeholdelsesdosis kan infunderes under dialyse, forudsat at dosis øges med op til 1/3 sammenlignet med dosering efter dialyse.
Monitorering af serumkoncentration
Der er individuel variation i kinetikken for vancomycin. Monitering af serumkoncentration er derfor vigtig, både for at sikre terapeutisk effekt og forebygge bivirkninger som følge af overdosering (Skema 4). Monitorering sker ved måling af dalværdi koncentrationen (’trough’).
Dalværdien måles tidligst forud for 3. dosis. Monitorering hyppigere end 2 (evt. 3) gange ugl. vil sjældent være nødvendig.
Indikationer for tæt monitorering:
1. Nedsat (eGFR<40 mL/min) eller ustabil nyrefunktion
2. Behandling med nefrotoksiske medikamina (NB aminoglykosider)
3. Adipositas (>125% ideel kropsvægt)
4. Hypermetabolisk tilstand
5. Graviditet
6. Manglende klinisk respons
Fejlkilder i forbindelse med koncentrationsbestemmelse:
• Forhøjet koncentration kan skyldes prøvetagning under eller efter infusion (ved prøvetagning fra i.v. kateter er der risiko for ’carry-over’).
• Det er vigtigt, at koncentrationsbestemmelsen repræsenterer en reel dalværdi (’trough’), da vurderingen af antimikrobiel effekt og risiko for toksicitet afhænger heraf!
Justering af behandlingen:
• Ændring af dosisstørrelse har tilnærmelsesvis proportional effekt på dalværdien.
• Hos patienter med normal eller tilnærmelsesvis normal nyrefunktion (halveringstid (T½) 4-6 timer) har ændring af dosisintervallet væsentlig større effekt på dalværdien end dosisreduktion.
• Hos patienter med eGFR <40 mL/min er udskillelsen af vancomycin lav og ret forudsigelig (jf. Skema 3).
Skema 4. Guide for vurdering og eventuel justering af vancomycin behandling på basis af koncentrationsbestemmelse (se afsnit herom)
P-vancomycin (’dalværdi’) | Terapeutisk koncentration | Bemærkninger |
<10 mg/L | Insufficient | 1. Opmærksomhed på korrekt dosering 2. Overvej primært kortere dosisinterval og derefter øget dosering.
|
>10-15 mg/L | Sufficient med visse undtagelser | |
>15-20 mg/L | Anbefalet ved infektioner, som er vanskelige at behandle§ | Ingen justering med mindre der er subjektive gener eller ustabil nyrefunktion. |
>20-25 mg/L | Over det rekommanderede niveau | Vær opmærksom på fejlkilder. Øget risiko for bivirkninger (subjektive gener og nyretoksicitet). Reduktion tilrådes. |
>25 mg/L | Markant over rekommanderet niveau | Vær opmærksom på fejlkilder. Øget risiko for bivirkninger! Justering tilrådes ved forlængelse af dosisinterval, evt. reduktion af dosis. |
§Anbefalet for stafylokok og enterokokinfektioner og kan være indiceret ved livstruende infektioner. |
Spektrum og resistens
Gram-positive bakterier er med få undtagelser konstitutivt følsomme for vancomycin. Der er dog artsforskelle mht. hvor følsomme bakterierne er, udtrykt ved mindste hæmmende koncentration (MIC). Det afspejler sig i de brydepunkter (’break-points’), som er fastsat internationalt mellem klasserne S, I og R (se tabel nedenfor).
Tabellen viser brydepunkter (’break-points’) for vancomycin MIC (µg /mL). Der er dog ikke fastsat brydepunker for alle arter eller slægter.
| Følsom (S) | Resistent (R) |
Staphylococcus aureus | ≤2 | >2 |
Koagulase-negative stafylokokker& | ≤4 | >4 |
Enterokokker | ≤4 | >4 |
Streptokokker§ & pneumokokker | ≤2 | >2 |
Andre Gram-positive bakterier% | ≤2 | >2 |
Kilde: EUCAST 2016.
&Resistens kan især forekomme hos S. epidermidis og S. haemolyticus. Frekvensen er dog så lav, at resistensbestemmelse ikke udføres rutinemæssigt.
§Inkluderer både non-hæmolytiske og hæmolytiske streptokokker.
%Inkluderer koryneforme stave og anaerobe Grampositive (herunder clostridier).
Ved suboptimal dosering kan der induceres fænotypisk resistens hos Staphylococcus aureus. Denne resistensform er ikke overførbar. Methicillin-resistente S. aureus stammer kan have reduceret følsomhed for vancomycin (VISA, hvor ’I’ står for intermediate-level resistens), som kun kan erkendes ved specialundersøgelser.
Overførbar resistens er velbeskrevet hos enterokokker og forekommer hyppigst hos Enterococcus faecium. Vancomycin-resistente enterokokker (VRE) har epidemisk potentiale. Samtidig ses der med stor alvor på risikoen for, at gener for vancomycinresistens potentielt kan overføres fra enterokokker til S. aureus.
Virkningsmekanisme
Blokering af cellevægssyntese (peptidoglykan) via en anden mekanisme end for betalaktam antibiotika. Drabseffekten er moderat sammenlignet med betalaktam gruppen. Dette har prognostisk betydning, og derfor bør penicilliner eller cefalosporiner vælges frem for vancomycin i alle tilfælde, hvor det er muligt.
Effekten af vancomycin afhænger både af den højest opnåede koncentration (Cmax) og længden af tiden, hvor koncentrationen er højere end den mindste hæmmende koncentration (MIC) for den aktuelle bakterie. De to parametre kan sammenfattes i arealet under koncentrationskurven og over MIC (AUC/MIC). AUC skal være minimum 400 mg*h/L.
Elimination
Overvejende ved glomerulær filtration (min. 75%). Halveringstiden (T½) er 4-6 timer hos patienter med normal nyrefunktion. Hos patienter uden nyrefunktion er T½ 7-8 døgn. Derfor er det vigtigt, uanset nyrefunktion, at give en højere initialdosis (mætningsdosis).
Bivirkninger og sikkerhed
Maksimal dosis er fastsat til 2,5 g.
Nefrotoksicitet
Ved dalværdier >20 µg/mL ses stigende forekomst af nyrepåvirkning. I de fleste tilfælde er påvirkningen reversibel og medfører sjældent dialysebehov (3% i følge publicerede data).
Kombination af vancomycin og aminoglykosid antages at være forbundet med øget risiko for nefrotoksicitet.
Infusionsrelaterede bivirkninger
’Red man syndrome’ (RMS) er en relativt hyppig reaktion karakteriseret ved rødme, kløe og hævelse af huden på overkroppen. Der kan også forekomme smerter og kramper i bryst- eller rygmuskler, hypotension og dyspnø. Reaktionerne er ubehagelige for patienterne og kan fejlfortolkes som en anafylaktisk reaktion.
Symptomerne skyldes frigivelse af vasoaktive mediatorer fra mastceller som følge af for hurtig infusion af vancomycin. Andre medikamina som f.eks. opioider og muskelafslappende lægemidler kan prædisponere patienterne for udvikling af RMS.
RMS kan sædvanligvis undgås ved at administrere vancomycin ved infusionshastighed ≤10 mg/min, svarende til infusion af 1 g over mere end 100 min.
Patienter, der behøver hurtigere infusion af vancomycin i forbindelse med akut kritisk tilstand, bør præmedicineres med en kombination af H1 antihistamin (OR) og H2 antihistamin (OR) en time før infusion.
Se information fra Sygehusapoteket vejledning om behandling og forebyggelse af RMS.
Analyse P-vancomycin (NPU19929)
Vancomycin måles i plasma med et immunologisk assay. Analysen er fra 2016 standardiseret i forhold til en internationalt accepterede referencemetode. Som konsekvens vil analyseresultaterne systematisk være 11% lavere end før standardiseringen.
Ændring er beskeden set i forhold til biologisk variation både inter- og intraindividuelt. Yderligere må monitorering på basis af dalværdier betragtes som et kompromis i forhold til mere korrekte farmakokinetiske/farmakodynamiske modeller (den vigtigste prædiktor for mikrobiologisk effekt er således AUC/MIC med kritisk værdi ≥400 mg*time/L; se også afsnittet om virkningsmekanisme). Derfor er de koncentrationsintervaller, som guider behandlingen ikke ændret. Dog er der grund til øget opmærksomhed på P-vancomycin koncentrationer, som er markant forhøjede (>25 mg/L) (se Skema 4).
