TNF-α behandling af reumatologiske sygdomme, Reumatologi – Medicinsk Afdeling, RHN

Formål1

Definition af begreber1

Beskrivelse1

Generel indikation for TNF-α hæmmer2

Generelle kontraindikationer2

Generelle bivirkninger3

Specifikke bivirkninger3

Specifikke bivirkninger (Remicade/Remsina/Inflectra)3

Specifikke bivirkninger (Enbrel/Benepali, Humira/Imraldi, Cimzia og Simponi)3

Forholdsregler3

Forholdsregler ved operationer3

Vaccinationer3

Indrapportering og dataregistrering4

Følgende parametre registreres:4

Praktisk procedure ved iværksættelse af TNF-α hæmmer behandling (se tjekliste nederst):4

Remicade/Remsina/Inflectra (Infliximab)5

Enbrel/Benepali (Etanercept)5

Humira/Imraldi (Adalimumab)5

Simponi (Golimumab)6

Cimzia (Certolizumab)6

Tjekliste før og under behandling med TNF-alfa præparater6

Formål

At beskrive behandlingskriterier for behandling med biologiske lægemidler.

Definition af begreber

Tumor Necrosis Factor (TNF)-α er et proinflammatorisk cytokine. Det producers hovedsageligt af aktiverede makrofager og indgår i den akutte fasereaktion. TNF-α hæmmere er antistoffer, der specifikt binder cytokinet TNF. Dermed hindrer de stimulation af immunologiske målceller og udvikling I den autoimmune inflammation.

Beskrivelse

TNF-α hæmmere til behandling af reumatologiske sygdomme.

Der foreligger flere registrerede (5 originale og flere biosimilære præparater) TNF-a hæmmere til behandling af aktiv reumatoid arthritis (RA), psoriasis artrit (PsA), juvenil idiopatisk arthritis (JIA) og spondylartropati (SpA) inkl. ankyloserende spondylitis (AS).

TNF-α hæmmerne adskiller sig fra hinanden på en række områder, herunder indholdsstof, doserings- og administrationsform, og i et vist omfang hvad angår bivirkninger. Effekten er sammenlignelig og indtræder efter få dage til få måneders behandling.

Medicinrådet udsender en motiveret liste med prioritering af præparater ved brug af biologisk medicin til reumatologiske sygdomme. Listen kan findes på www.medicinraadet.dk.
 

Generel indikation for TNF-α hæmmer 

Aktiv reumatoid arthritis (RA), aktiv psoriasis artrit (PsA), hvor der har været utilstrækkelig respons af andre sygdomsmodificerende lægemidler (DMARD), inklusiv Methotrexat. Følgende mindstekrav skal være opfyldt:

• • Mindst 2 DMARD-præparater, inklusiv Methotrexat, skal være anvendt i en periode på mindst 4 måneder og være uden tilstrækkelig klinisk effekt, dvs. at der fortsat persisterer synovitis i mindst 6 led

• • Afvigelse herfra kan forekomme ved uacceptable bivirkninger til DMARD og hos patienter med dårlig prognose (tidlig udvikling af lederosioner, høj CRP, høj anti-CCP)

• • Sædvanligvis bør DMARD have været anvendt i kombinationsbehandling

• • Methotrexat bør normalt også være forsøgt som subkutan behandling. Ved Methotrexat intolerance anvendes ikke Infliximab som biologisk medicin af RA.

• • Ingen kontraindikationer for TNF-α hæmmende behandling (se nedenfor).

Spondylartrit (SpA) hos patienter, som har kraftige aksialsymptomer og serologiske tegn på inflammatorisk aktivitet samt utilstrækkelig respons på konventionel behandling med mindst to non-steroide anti-inflammatoriske (NSAID)-præparater. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) skal typisk være > 40. Ved aktiv sacroiliitis bør lokale steroidinjektioner være forsøgt anvendt.

Infliximab skal sædvanligvis gives samtidig med Methotrexat eller evt. Andre DMARDS ved RA, idet kombinationen er betydeligt mere effektiv end monoterapi. Kombinationen reducerer formentlig også antistofdannelse mod Infliximab og dermed behovet for dosisøgning. Der er dog ingen dokumentation for, at kombinationen med Methotrexat har additiv effekt ved SpA.

Etanercept og Adalimumab bør kombineres med Methotrexat eller eventuelt Leflunomid ved RA og PsA.

De kan dog anvendes som monoterapi ved SpA. Etanercept benyttes helst ikke ved tidligere uveitis eller iridocyclitis.

Der findes uddybende forklaringer og reference på den nationale danske vejledning for RA og SpA:
http://danbio-online.dk/vejledning/nationale-behandlingsvejledninger-nbv/ra-behandlingsvejledning-drs/view og
http://www.danskreumatologiskselskab.dk/.
 

Generelle kontraindikationer

Infektioner. Patienter med sepsis eller kliniske åbenbare infektioner og/eller abscesser, betændte sår, aktiv tuberkulose.

Tuberkulose. Før behandlingsstart skal der være oplysninger om ingen ekspositionsrisiko eller tuberkulosesymptomer. Et røntgen af thorax uden tegn på tuberkulose og en negativ Quantiferontest (T-lymphocytter(B)-Interferon). Bestilles på Labka som ”Quanti” og kan kun tages mandag–torsdag kl. 8–11 på et sygehuslaboratorium.

Hvis blot en af disse 4 forholdsregler tyder på tuberkulose, konfereres med lungemediciner.

Kroniske virusinfektioner (herunder hepatitis B og C samt HIV). Før definitivt fravalg af biologisk behandling bør konfereres med gastroenterolog eller infektionsmediciner.

Moderat til svær hjerteinsufficiens (NYHA funktionsklasse III/IV). Konfereres med kardiolog før fravalg, hvis der ikke er andre realistiske behandlingsmuligheder for en alvorlig gigtsygdom.

Tidligere cancersygdomme. Ved recidivfrihed > 5 år kan konfereres med onkolog om vejledning. Ved basocellulært carcinom kan eventuelt overvejes behandling < 5 år efter konference med hudlæge.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) - lignende sygdomstegn. SLE er almindeligvis kontraindikation for biologisk behandling og skal konfereres med højtspecialiseret afdeling. Under biologisk behandling kan ses ANA > 2 og positiv anti-dsDNA. Den fortsatte behandling bør drøftes ved lægekonference.

Overfølsomhed over for de enkelte stoffer og indholdsstoffer.

Kendt eller formodet demyeliniserende sygdom (især dissemineret sclerose (DS)). Kan eventuelt konfereres med neurolog før fravalg af en i øvrigt velindiceret behandling.

Graviditet. Må normalt ikke gives under graviditet. Fertile kvinder og mænd anbefales sikker antikonception.

Ved graviditetsønske eller graviditet, hvor patienten har moderat til svær gigaktivitet, skal patienten henvises til højtspecialiseret enhed.

Overordnet: Vejledning af patienter med graviditetsønske er individuel. Behandlingen kan fortsætte indtil graviditeten konstateres, hvor behandling generelt anbefales seponeret eller spatieret til lavest mulige dosis, der kan fastholde remission. Ved moderat til høj gigtaktivitet, og hvor der ikke er andre behandlingsmuligheder, kan behandlingen genoptages eller fortsættes i graviditeten op til uge 20. Ved svær sygdomsaktivitet kan certolizumab og etarnecept pga. væsentlig lavere placentapassage end øvrige præparater overvejes anvendt i hele graviditeten.

Der er ikke påvist hverken negativ påvirkning af behandlingen på sædkvaliteten eller øget risiko for skadelige bivirkninger hos foster/barn i de foreliggende studier.
 

Generelle bivirkninger

Almindelig (mere end 1 %) virusinfektion og feber. Hovedpine og svimmelhed, ansigtsrødme, luftvejsinfektioner, abdominalia, unormal leverfunktion, hududslæt, kløe og træthed. Risikoen for alvorlige infektioner er især øget det første behandlingsår, herefter falder risikoen omtrent til det forventede.

Ledsagende DMARD behandling kan medføre agranulocytose, og vagtlæger har derfor mulighed for akut leucocyt- og differential undersøgelse på sygehusets Klinisk Biokemiske afdeling. Tuberkuloserisikoen er i dag beskeden efter indført rutinemæssig screening før behandlingsstart. Risikoen for langtidsbivirkninger (>10 år) er rimelig belyst i flere registre.
 

Specifikke bivirkninger

Specifikke bivirkninger (Remicade/Remsina/Inflectra)

Infusionsrelaterede bivirkninger: Knap 20 % oplever reaktion under eller inden for 2 timer efter infusionen. Der er tale om ikke-specifikke symptomer som feber, kulderystelser, kløe, urticaria og kardiopulmonale reaktioner (brystsmerter, hypotension, hypertension eller dyspnø). Infusionsrelaterede reaktioner optræder med større sandsynlighed under den første og mindre sandsynligt ved efterfølgende infusioner. Der kan optræde forsinket overfølsomhed.

Specifikke bivirkninger (Enbrel/Benepali, Humira/Imraldi, Cimzia og Simponi)

Lokalreaktion på indstiksstedet ses hos omkring 20 %. Der er tale om milde reaktioner, som sjældent kræver seponering. Forebyggende behandling med peroral antihistamin kan forsøges på dagene omkring injektionstidspunktet. Begrænset erfaring med Simponi og overfølsomhed kan optræde ved langtidsbehandling.
 

Forholdsregler

Forholdsregler ved operationer

På grund af øget risiko for infektion anbefales behandlingspause forud for planlagte operationer (Remicade/Remsima/Inflectra 2-8 uger, Enbrel/Benepali 1-2 uger, Humira 2-4 uger, Simponi 4 uger og Cimzia 2-4 uger før et større operativt indgreb).

Behandlingen kan genoptages efter veloverstået operation, når eventuelle sting er fjernet, og såret er tørt og rent.

Vaccinationer

Levende vacciner er kontraindiceret (omfatter blandt andet varicella (skoldkopper), tuberkulose, kolera, gul feber, tyfus). Der er endnu ingen national dansk anbefaling om vaccination mod pneumokokker og hæmophilus influenzae type B. Indtil videre kan derfor foreslås vaccination mod hæmophilus influenzae type B (”voksen ”HiB”) og pneumokokker. Vaccinationen er særlig indiceret hos patienter, som også har lunge- og hjertesygdomme. Vaccinationen bør udføres mindst to uger før start på biologisk behandling for at sikre god antistofdannelse.

Der er ingen anerkendte retningslinjer om eventuelt måling af pneumokokantistoffer før pneumokokvaccination. Høje antistoftitre mod pneumokokker giver øget risiko for lokal reaktion, en lav antistoftitter udelukker ikke lokal reaktion, og undladelse af vaccination giver risiko for manglende beskyttelse. Indtil videre tilbydes patienterne pneumokok og HiB vaccination, som udføres og betales af Reumatologisk Afdeling.

Influenza vaccination anbefales som til andre patienter.
 

Indrapportering og dataregistrering

Indrapportering af alle patienter i TNF-α hæmmer behandling foretages til DANBIO ved start, slut, skift, bivirkninger samt 2-4 gange årligt.

Start og slutskema til DANBIO udfyldes af lægen, alle andre af enten sygeplejerske eller læge.

Health Assessement Questionnaire (HAQ)-/Bath Ankylosing Spondylitis (BAS)-skema udfyldes ved hver klinisk kontrol. I lægejournal anføres ved hvert besøg aktuel dosis af DMARD og Prednison.

Følgende parametre registreres:

Fremgår af HAQ- og BAS-skemaer. Antal hævede og ømme led af 28. (Ved PsA kan 40 led være relevant).

Patientvurdering af smerte-VAS, trætheds-VAS, patientglobal-VAS, lægeglobal-VAS, HAQ. Hos patienter med spondylartrit tillige Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) og Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), (BAS-skema).

Blod- og urinanalyser: Hgb., leucocyt- + differentialtælling, trombocytter, kreatinin, ALAT, basisk fosfatase og CRP.

Ved RA røntgen af hænder, håndled og forfødder ved behandlingsstart og skift, samt 1 år efter en påbegyndt ny behandling eller opnået remission. Herefter efter individuelt skøn, afhængig af risikofaktorer, fx hver 5-10 år.

Der er ingen anbefaling om røntgenkontrol ved PsA, JiA eller SpA.

Ved ophør med behandlingen bør registrering fortsætte i DANBIO mindst hver 6. måned i 2 år.

Interkurrente sygdomme herunder forekomst af infektioner, udslæt, allergiske reaktioner, Systemisk Lupus Erythematosus (SLE) relaterede symptomer og neoplasi samt øvrige medicin. Ved alvorlige bivirkninger anvendes specielt indberetningsskema. Ved indberetning af bivirkninger til DANBIO er det unødvendigt også at indberette til Bivirkningsnævnet.
 

Praktisk procedure ved iværksættelse af TNF-α hæmmer behandling (se tjekliste nederst):

Behandlingen varetages i Reumatologisk Ambulatorium.

Patienterne konfereres altid ved lægekonference (indikation, seponering, behandlingsskift, præparatvalg), og beslutningen indføres i journalen.

Præparatvalg skal begrundes i forhold til gældende anbefalinger fra Medicinrådet (www.medicinraadet.dk) .

Mundtlig og skriftlig patientinformation ved læge og sygeplejerske.

Fabrikantens informationsmateriale kan udleveres efter godkendelse hos ledende overlæge.

Forprøver: Vægt/højde, hgb., leucocyt- + differentialtælling, trombocytter, kreatinin, albumin, ALAT, basisk fosfatase, CRP, ANA, Hepatitis B og C, HIV, urinstix. IgM-reumafaktor og anti-CCP, hvis tidligere negativ eller nyere ej foreligger.

Røntgen af thorax, hænder, håndled og forfødder.

Udført undersøgelse for tuberkulose. Anamnese, prøvesvar og fortolkning indføres i journalen.

Stillingtagen til vaccination mod influenza, Hæmophilus influenzae Type B, og pneumokokker.

Udfyldelse af ledscore, HAQ, VAS samt øvrige oplysninger jævnfør DANBIO.

Kontrolblodprøver hver 3. måned ved Enbrel/Benepali, Simponi, Cimzia og Humira. Ved Remicade/Remsima/ Inflectra behandling ca. 1 uge før hver infusion. CRP, hgb, leucocyt- + differentialtælling, thrombocytter, kreatinin, albumin, ALAT, basisk fosfatase. ANA efter konkret lægevurdering.

Lægekontrol før start. Behandlingsrespons skal vurderes af speciallæge 4 måneder efter behandlingsstart.

Kontrol hos sygeplejersken efter 1 måned. Fra og med 8. måned efter behandlingsstart og ved tilfredsstillende klinisk effekt kontrolleres patienten hver 6. måned 1 gang hos læge og 2 gange hos sygeplejerske.

Remicade/Remsina/Inflectra (Infliximab)

Indholdsstof: Kimerisk monoklonalt IgG-1 antistof mod TNF-α.

Dosering ved RA og PsA 3-4,5 mg/kg, infunderet i.v. uge 0, 2, 6 og herefter hver 8. uge. Ved SpA er dosis normalt 5 mg/kg, men lavere dosis kan forsøges.

Ved utilstrækkelig effekt forkortes tidsintervallet mellem infusionerne, eventuelt kan dosis øges til maksimalt 10 mg/kg. Ved utilstrækkelig effekt efter 4 måneder seponeres behandlingen.

Ved RA og Methotrexatintolerance anvendes ikke Infliximab.
 

Opbevaring, tilberedning, infusion, observation

Infliximab (frysetørret produkt) skal opbevares i køleskab 2-8 grader.

Hvert hætteglas indeholder 100 mg Infliximab. Hver ampul rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til injektion eller 0,9% natriumklorid infusionsvæske. Opløsningen blandes forsigtigt ved at vende hætteglasset. Den rekonstituerede opløsning skal stå 5 minutter. Opløsningen tilsættes 250 ml 0,9% natriumklorid infusionsvæske, hvor volumenet svarende til Infliximabopløsningens volumen er fjernet.

Der må kun anvendes infusionssæt med et in-line, sterilt, ikke-pyrogent, minimalt proteinbindende filter. Infliximab må ikke infunderes sammen med anden medicin.

Infusionerne 1, 2 og 3 gives over 2 timer. De efterfølgende infusioner gives over 1 time, hvis der ikke har været tegn på bivirkninger. Infusionshastigheden angives af den ordinerende læge.
 

Observationstid efter infusion

• • 1 time efter infusion 1, 2 og 3.

• • ½ time efter infusion 4 og 5

• • direkte hjem ved de efterfølgende infusioner.

Hjertestop/anafylaktisk shock behandlingsbakke skal være til stede og kontrolleret før infusionen påbegyndes.
 

Procedure ved infusion

• • Præparation af Infliximabinfusionsopløsning

• • Anlæggelse af venflon

• • Infusion med anvendelse af polyethylenbeklædt infusionssæt med pyrogenfilter

• • Måling af puls og blodtryk ved start samt 1 time efter infusionsstart

• • Puls- og blodtryksmåling hver ½ time efter infusionens afslutning

• • Venflon seponeres efter 1 time. Patienten kan herefter forlade afdelingen

• • Infusionssæt bortkastes med risikoaffald. Ubrugt infusionsopløsning må ikke gemmes eller genbruges

Enbrel/Benepali (Etanercept)

Indholdsstof: Fusionsprotein af soluble p-75-TNF-receptor og Fc-del af human IgG.

Opbevares i køleskab 2-8 grader beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Kan opbevares højst 4 uger ved stuetemperatur (højst 25 grader) beskyttet mod lys. Må ikke genplaceres i køleskab, men skal kasseres herefter. Skal opnå stuetemperatur før injektion.

Dosering: 50 mg subkutant 1 x ugentligt eller 25 mg subkutant 2 x ugentligt.

Ved utilstrækkelig effekt efter 4 måneder seponeres behandlingen.

Administration: Pen á 50 mg, Pulver solvens 25 mg, forfyldt sprøjte á 25 eller 50 mg. Enbrel samt remedier til injektion udleveres til patienten. Forudgående er patienten oplært i selvinjektion af sygeplejerske. Enbrel har usikker effekt på komplicerende iridocyclitis (uveitis).

Humira/Imraldi (Adalimumab)

Indholdsstof: Humaniseret anti-TNF-α monoklonalt antistof.

Opbevares i køleskab 2-8 grader beskyttet mod lys. Må ikke fryses. En enkelt injektionssprøjte/-pen kan opbevares i højst 14 dage ved højst 25 grader beskyttet mod lys.

Dosering: 40 mg subkutant hver 14. dag.

Ved utilstrækkelig effekt efter 4 - 5 måneder seponeres behandlingen.

Administration: Pen eller forfyldt sprøjte á 40 mg. Humira samt remedier til injektion udleveres til patienten. Forudgående er patienten oplært i selvinjektion af sygeplejerske.

Simponi (Golimumab)

Indholdsstof: Humant monoklonalt antistof mod TNF-alfa.

Opbevares i køleskab 2-8 grader i yderkarton beskyttet mod lys. Må ikke fryses. Pennen skal opnå stuetemperatur før injektion (ca. 30 min.). Pennen bør ikke rystes.

Dosering: 50 mg sc. en gang om måneden på samme dato.

Ved utilstrækkelig effekt efter 4-5 måneder seponeres behandlingen.

Administration: Pen eller forfyldt sprøjte á 50 mg. Simponi samt remedier til injektion udleveres til patienten. Forudgående er patienten oplært i selvinjektion af sygeplejerske.

Cimzia (Certolizumab)

Indholdsstof: Humaniseret pegyleret Fab-fragment, der binder specifikt til TNF.

Opbevares i køleskab 2-8 grader i yderkarton beskyttet mod lys. Må ikke fryses.

Dosering: 400 mg (som 2 injektioner á 200 mg s.c. samme dag) i uge 0, 2 og 4, efterfulgt af 200 mg s.c. hver 2. uge.

Ved utilstrækkelig effekt efter 3 måneder seponeres behandlingen.

Administration: Forfyldt sprøjte á 200 mg. Cimzia samt remedier til injektion udleveres til patienten. Forudgående er patienten oplært i selvinjektion af sygeplejerske.
 

Tjekliste før og under behandling med TNF-alfa præparater