Arvelig kolorektal cancer

• • Indledning

• • Lynch – tidligere kaldet HNPCC (Hereditær Non-Polypose Colorectal Cancer)

• • Familiær colorektal cancer – FCC

• • Let øget risiko for KRC

• • Familietyper og forebyggende undersøgelser

• • FAP (Familiær Adenomatøs Polypose)

• • Registrering

Indledning

Både miljø og arv spiller en rolle for udviklingen af kolorektal cancer (KRC). Arvelige faktorer er formentlig en medvirkende årsag ved udvikling i 1/3 KRC, men langt fra alle arvelige faktorer er identificeret.

Den hyppigste form for arvelig KRC er tidligere overordnet betegnet HNPCC (Hereditær non-polyposis kolorektal cancer). I dag betegnes familier med en kendt mutation for Lynch familier, mens de resterende HNPCC-familier betegnes FCC-familier (Familiær colorektal cancer) og Familier med let øget risiko for KRC. Ud over HNPCC-familierne er den næst hyppigste form for arvelig KRC – Familiær Polypose (FAP), fulgt af de mere sjældne Polypose-typer: Attenuated FAP (AFAP), MYH associeret Polypose (MAP), Peutz Jegher Polypose, Juvenil polypose, Hyperplastisk Polypose.

I mange familier er der en let til moderat øget risiko for at udvikle KRC pga. en arvelig disposition. I Lynch familier og flere Polyposetyper har man identificeret de sygdomsdisponerende gener, men i langt de fleste familier er det ikke muligt at påvise en genændring (mutation). I disse familier kan man ikke tilbyde gentest.

Man kan forebygge KRC ved at identificere og etablere forebyggende undersøgelser på personer, der er arveligt disponeret for KRC. Det er derfor vigtigt at spørge til familiær disposition hos patienter med kendt eller mistænkt KRC.

Lynch

Lynch Hereditær Non Polypose Colon Cancerer et arveligt kræftsyndrom, der primært disponerer til kolorektal cancerKRC men også til endometriecancer og andre ekstrakoloniske cancere.

Man kan finde en sygdomsdisponerende mutation i et af MMR-generne (Mismatch-repair: MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2) hos ca. 10% af HNPCC-familierne og disse familier kaldes i dag Lynch Familier. Arvegangen er autosomal dominant, og derfor har 1.gradsslægtninge 50% risiko for at arve sygdommen.

I de øvrige HNPCC-familier stilles diagnosen – arvelig disposition for KRC ud fra familiens stamtræ med en vurdering af cancerforekomst og diagnosealder.

Karakteristika

• • Kolorektalcancer (flere i familien)

• • Ung alder (mediant 45 år)

• • Metakrone og synkrone cancere (både KRC og andre)

• • Hyppigere højresidig lokalisation af KRC

• • Kolorektale adenomer (ofte High risk adenomer: store, villøse, svær dysplasi)

• • Ekstrakoloniske – Lynch-relaterede cancere (endometrie, ovarie, urinveje, ventrikel, lever/galdeveje, hjerne)

KRC optræder ofte 20-30 år tidligere end sporadisk KRC, og der er høj forekomst af synkron (7-23%) og metakron KRC (17-26% og 33-50% efter henholdsvis 10 og 20 år). Lynch-patienter har en bedre prognose end sporadisk KRC-patienter.

Livstidsrisiko

I litteraturen varierer livstidsrisikoen for KRC meget og Lynch-patienter har risiko for både KRC og ekstrakoloniske cancere. Nye data viser, at Lynch familier ud over koloskopi skal tilbydes gynækologiske undersøgelser, men kun ganske få familier skal have screening af urinvejene og ventriklen.

Tumorbiologi – IHC

Patologerne foretager immunohistokemisk farvning (IHC) for MMR-proteiner på alle KRC-tumores, for at finde Lynch patienter.

Manglende ekspression af et eller flere MMR-proteiner kan skyldes en tilgrundliggende mutation eller lokale ændringer i tumorvæv (hypermetylering).

Ved manglende ekspression af et eller flere MMR-proteiner skal patienten henvises til genetisk udredning.

Manglende pMLH1 er som regel et udtryk for hypermetylering lokalt i tumor. Patologerne undersøger automatisk for dette. Ved hypermetylering af MLH1 skal pt. ikke henvises til genetisk udredning.

Operativ behandling ved Lynch

Ved fund af KRC anbefales subtotal kolektomi med ileorektal anastomose ved koloncancer og proctokolektomi med ileoanal J-Pouch ved rektum cancer under hensyntagen til patientens fysiologiske alder. Profylaktisk kirurgi anbefales ikke generelt, men kan være relevant hos udvalgte genbærere, hvis ikke endoskopisk screening er mulig.

Profylaktisk hysterectomi og oophorectomi kan overvejes hos Lynch-patienter, der skal opereres for KRC, hvis ikke patienten har ønske om flere børn og kan acceptere at gå i klimakteriet.

Familiær colorektal cancer – FCC

I de øvrige HNPCC-familier, hvor familieanamnesen typer på en monogen arvelig disposition til KRC, men man ikke kan identificere en arvelig MMR-defekt, stilles diagnosen – arvelig disposition ud fra en vurdering af familiens stamtræ (Amsterdam kriterierne, cancerforekomst og diagnosealder).

På baggrund af litteraturgennemgang og data fra HNPCC-registret er der i 2016 kommet nye retningslinjer for screening af disse familier, således at de fremover skal have koloskopi hvert 5. år og ikke have gynækologiske kontroller. Patienterne i FCC-familier har sjældent ekstrakoloniske cancere og risikoen for KRC og metakron KRC er væsentligt lavere end i Lynch-familier.

Let øget risiko for KRC

Livstidsrisikoen for KRF stiger med antallet at slægtninge med KRC i en familie. Tidligere blev familier med én ung KRC-patient (< 50 år) eller 2 KRC-patienter (begge > 50 år) tilbudt koloskopi hvert 5. år, men der er ikke evidens for effekten af dette.

Kontrolprogrammet i disse familier er ændret med baggrund i litteraturgennemgang, data fra HNPCC-registret samt muligheden for deltagelse i befolkningsscreening. Kontrollen er fremover én koloskopi ved 50 års alderen eller første kontakt, hvis patienten er > 50 år og derefter kontrol via befolkningsscreening.

Kirurgens udredning

Familietyper og nye screeningsprogrammer

FAP – Familiær adenomatøs polypose

Fap er en autosomalt dominant arvet sygdom, som medfører udvikling af flere tusinde kolorektale adenomer, duodenale adenomer og evt. desmoider.

Uden behandling udvikles KRC hos alle i 40-50 års alderen. Prognosen er væsentligt forbedret i dag, fordi man har identificeret de fleste FAP-familier og etableret screening. Således udgør KRC på baggrund af FAP under 0,1 % af alle KRC.

Diagnose og udredning

Diagnosen FAP stilles enten ved gentest i familier med kendt mutation i apc-genet eller ved klinisk påvisning af multiple > 100 kolorektale adenomer og udredningen starter omkring 10 års alderen for risikopersoner (1o slægtninge til afficerede).

Den kliniske diagnose FAP stilles ved sigmoideoskopi. Der er ikke indikation for koloskopi hos asymptomatiske risikopersoner, da adenomer næsten altid udvikles i rektum først. Evt. polypper fjernes og sendes til histologi mhp. differentialdiagnoser.

Når diagnosen adenomatose er stillet foretages koloskopi med fjernelse af de største polypper. Planlægning af operationstidspunkt og type foretages på basis af antal polypper, størrelse og dysplasigrad.

Forebyggende undersøgelser mhp klinisk manifestation

Familier med mutation

Genbærere følges livslangt med sigmoideoskopi én gang årligt til udvikling af adenomer med opstart omkring 10 års alderen.

Ved AFAP udføres sigmoideoskopi ved 12 års alderen, og i 15 års alderen koloskopi, der fra 20 års alderen udføres livslangt én gang årligt eller indtil kolektomi.

Familier uden mutation

Risikopersoner følges med sigmoideoskopi hvert andet år i aldersgruppen 10-40 år. Herefter med 3-5 års interval indtil det 60. år, hvorefter risikoen for adenomudvikling er så ringe at kontrollen kan ophøre.

Operativ behandling og postoperativ kontrol

Kolektomi

Voksne opereres, når diagnosen er verificeret. Børn opereres omkring 15-20 års alderen afhængig af sværhedsgrad og patientens ønsker fx vedr. uddannelse.

AFAP anbefales normalt kolektomi, men i tilfælde med begrænsede adenomer kan koloskopi med fjernelse af samtlige polypper efterfulgt af årlig koloskopi komme på tale.

Ileorektal anastomose – IRA

Kolektomi og ileorektal anastomose med bevarelse af 12-15 cm rektum er standard metode med mindre, der er mange rektale adenomer eller cancer.

Postoperativt er afføringen normalt grødet og 2-3 gange dagligt. Evt. symptomatiske gener kan behandles med loperamid og/eller HUSK med kalk.

Kontrol postoperativt er livslang sigmoideoskopi 1-3 gange årligt med fjernelse af alle polypper > 5 mm. Risikoen for rektum cancer er på trods af regelmæssig kontrol 32 % efter 40 år.

Proktokolektomi med ileoanal J-pouch

Her fjernes kolon og rektum med bevarelse af den anale sphinkter. De nederste 25 cm af ileum omdannes til et J-formet reservoir, der anastomoseres til anus.

Kontrol postoperativt er livslang pouchskopi én gang årligt pga risiko for udvikling af adenomer i pouchen.

Total proktokolektom og ileostomi

Anvendes ved analinkontinens eller lavtsiddende rektumcancer.

Gastroduodenoskopi

Profylaktisk gastroduodenoskopi anbefales hos alle afficirede > 25 år primært pga risiko for duodenale adenomer og cancer.

Ventrikeladenomer bør fjernes og kontrolleres med 1-2 års interval afhængig af størrelse og dysplasigrad

Duodenale adenomer kontrolleres med biopsier og interval mellem skopi afhænger af

Spigelmans klassifikation af duodenale polypper i FAP

* Sv.t. Let dysplasi eller Low Risk med ny klassifikation af adenomer ** High Risk med ny klassifikation

Stadium 00 point

Stadium I1-4 points

Stadium II5-6 points

Stadium III7-8 points

Stadium IV9-12 points

Kontrol:

Stadium 05 år

Stadium I-II 3 år

Stadium III1-2 år

Stadium IVEUS for at udelukke invasiv vækst, herefter endoskopisk polypectomi med argonbeaming og evt. EMR. Profylaktisk pylorusbevarende duodenektomi kan komme på tale ved hurtigt recidiv eller svær dysplasi.

Registrering og supplerende information

Patienter mistænkt for arvelig KRC skal forelægges Ole Thorlacius-Ussing eller Inge Bernstein mhp. udredning, behandling og kontrolprogram.

Der er tværfaglig konference én gang om måneden med deltagelse af Klinisk Biokemisk Afdeling, Patologisk Institut, Klinisk Genetisk Afdeling og ovennævnte overlæger.

Indberetning til HNPCC-registret og Polyposeregistret på Hvidovre Hospital skal foregå i forbindelse med behandling og kontrol.

Supplerende information:

www.hnpcc.dk

www.polypose.dk