Febril neutropeni

Indledning

Infektioner udgør et stort problem hos hæmatologiske patienter med neutropeni og medfører betydelig sygelighed, øget antal indlæggelsesdage og mortalitet.

Symptomer på infektion hos patienterne er ofte atypiske og mangler de sædvanlige infektionstegn.

Risikoen for bakteriel infektion øges eksponentielt ved svær neutropeni (<0,5 mia./l). Kun i omkring 1/3 af de febrile, neutropene episoder opnås positive bloddyrkninger.

Udredning og behandling af svampeinfektioner er beskrevet i ”Svampeinfektioner, udredning og behandling”.

Patientgrupper

1. 1. Patienter med kendt neutropeni (neutrofile <0,5 mia./l)

2. 2. Patienter med formodet neutropeni fx efter kemoterapi

3. 3. Patienter med funktionel neutropeni fx MDS, AML uanset leukocyttal, CLL, myelomatose og andre hæmatologiske sygdomme, som må formodes at svække den normale knoglemarvsfunktion.

4. 4. HDT-patienter

Undersøgelser og prøvetagning

1. 1. Blodprøver (bloddyrkning, CRP, hæmatologiske tal, væsketal, levertal, LDH evt. DIC-prøver)

2. 2. Urindyrkning og urinstix - pga. risiko for blødning og infektion udføres der ikke katerisation hvis der ikke umiddelbart kan fratages urin

3. 3. Røntgen af thorax (tages normalt inden for det første døgn)

Ved fokale symptomer:

1. 4. Ekspektorat til D+R

2. 5. Svælgpodning

3. 6. Dyrkning fra sår

4. 7. Lumbalpunktur

5. 8. Faecesdyrkning

Behandling

Det er vigtigt, at den empiriske antibiotikabehandling startes hurtigst muligt – umiddelbart efter der er taget bloddyrkning. Der afventes ikke svar på blodprøver eller anden prøvetagning, med mindre prøven kan tages fra umiddelbart. Grænsen for behandling er almindeligvis temperatur >38³, men man skal være opmærksom på, at patienter med sepsis kan have lavere temperatur.

Standardbehandling

Afdelingens standardbehandling er:

• • I.v. G-penicillin 5 MIE x 4 dagl.

• • I.v. Gentamicin 5 mg/kg med efterfølgende dosering efter skema

PS. Det skal bemærkes, at den forholdsvis høje dosis af penicillin gives med det sigte at dække evt. infektion med Listeria monocytogenis. OBS! mulig reduktion af dosis af penicillin efter få dage, se under ”Follow-up”.

Piperacillin – Tazobactam/Gentamicin

I følgende situationer skal i stedet gives nedenstående behandling med Piperacillin-Tazobactam/Gentamicin:

1. 1. AML-patienter – se nedenfor i afsnittet ”Profylaktisk antibiotika og svampebehandling til leukæmipatienter” – ”Ved gennembrudsfeber…”

2. 2. HDT-patienter – se nedenfor i separat afsnit.

3. 3. Genindlæggelse med ny neutropen febril episode indenfor 1 måned

4. 4. Tidligere infektion med Pseudomonas aeruginosa

5. 5. Akut påvirket eller septisk patient

6. 6. Antibiotikabehandling indenfor 1 måned (fx penicillinbehandling via egen læge)

7. 7. Gennembrudsfeber under antibiotika profylakse (dog Meropenem til den svært septiske patient, se nederst i dokumentet)

Dosis:

• • I.v. Piperacillin-Tazobactam 4 g x 4 dagl.

• • I.v. Gentamicin 5 mg/kg som anført i PRI-instruksen ”Kortvarig behandling med aminoglykosid: Gentamicin” Det skal dog bemærkes, at Gentamicin ikke anvendes hos hæmatologiske patienter med kendt moderat nyrefunktionspåvirkning (eGFR<45 ml/min). Varigheden af Gentamicin er som udgangspunkt kortvarig. Ved behov for at anvende Gentamicin udover 3 døgn, doseres efter anvisningen ”Aminoglykosider til systemisk brug” i pro.medicin.dk.

For varighed af antibiotikabehandling; se nedenfor under ”follow up”.

Ved penicillinallergi

G-penicillin erstattes af cefuroxim 750 mg x 4 dagl. og Piperacillin-Tazobactam erstattes af Ceftazidim 2 g x 3 i.v. dagl.

Ved nedsat nyrefunktion

Ved nedsat nyrefunktion (eGFR <45 ml/min.) erstattes Gentamicin af i.v. Ciprofloxacin, hvor dosis afhænger af nyrefunktionen.

Dvs. patienter med nyrefunktionspåvirkning, som er akut påvirkede, som genindlægges indenfor 1 måned eller som tidligere har haft Pseudomonas-infektion, behandles med Piperacillin-Tazobactam og Ciproxin.

Det skal bemærkes, at nuværende eller tidligere behandling med carboplatin og cisplatin (indgår i ICE-kur og DHAP-kur) kontraindicerer brug af Gentamicin (der oprettes CAVE livslangt).

Andre hyppige situationer

Metronidazol

Ved mistanke om fokus i tænder, abdominalt, perianalt eller i genitalia suppleres med i.v. Metronidazol 500 mg x 3 dagl.

Vancomycin

Ved mistanke om kateterinfektion suppleres med i.v. Vancomycin. Ved normal nyrefunktion er startdosis 25 mg/kg (svarende til 1,5-2,0 g ved vægt på 60-80 kg). Vedligeholdelsesdosis er 15 mg/kg x 2 dagl. (hos person vægt 60-80 kg, normal nyrefunktion, alder 40-70). Yngre mennesker skal have samme dosering x 3 dagl., patienter >70 år x 1/døgn. Se Klinisk Mikrobiologisk Afdelings instruks for Vancomycin: Vancomycin: Systemisk behandling.

Pseudomonas aeruginosa

Ved påvist eller stærk mistanke om Pseudomonas-infektion er dosis af Ciprofloxacin højere end den normale dosis nemlig: Ciprofloxacin 600 mg x 2, hvis det gives som i.v. behandling og Ciprofloxacin 750 mg x 2 hvis det gives p.o.

Observationsniveau

Observationsniveauet er som udgangspunkt minimum måling af værdier (puls, BT, evt. temperatur og respirationsfrekvens) hver 4. time det første døgn, herefter afhængig af tilstanden.

Ved påvirkede værdier (lavt BT, lav eller høj puls og/eller påskyndet respirationsfrekvens) kontaktes en læge.

I øvrigt følges ”TOKS”-skemaets algoritme.

Husk!

Speciel opmærksomhed på i.v. væske/volumenterapi ved hæmodynamisk påvirkning, mistanke om hypovolæmi og/eller forhøjet laktat.

Kontakt til anæstesilægerne ved hypotension, respirationsinsufficiens eller anuri. Blodtransfusion ved symptomgivende anæmi.

Grænsen for trombocyttransfusion er <15 mia/l ved højfebrilia uden blødning.

Myelomatose

Myelomatosepatienter behandles som andre febrile neutropene patienter. Dvs. almentpåvirkede myelomatosepatienter med aktuel eller tidligere tilfælde af nyrepåvirkning behandles med Piperacillin-Tazobactam og Ciproxin som ovenfor beskrevet.

Obs!

Brug af Gentamicin til myelomatosepatienter kræver speciel opmærksomhed, almindeligvis

med daglig måling af S-gentamicin og væsketal, og hvis det er muligt en begrænsning af varigheden af aminoglykosidbehandlingen.

HDT

Der bør for HDT-patienterne være skærpet opmærksomhed på brug af Gentamicin. En del af HDT-patienterne har myelomatose, hvor brug af Gentamicin kræver omtanke. En del af lymfompatienterne er behandlet med platinholdigt kemoterapi, hvor Gentamicin er kontraindiceret. For disse patientgrupper kræves en konkret vurdering af den optimale antibiotikabehandling. I en del tilfælde kan Piperacillin-Tazobactam bruges som monoterapi.

Obs!

Den profylaktiske Ciprofloxacin-behandling skal som seponeres, når der behandles med bredspektret antibiotika på mistanke om sepsis med mindre Gentamicin er kontraindiceret. I så fald fortsættes behandling med Ciprofloxacin.

Neutropen enterocolitis (Typhlitis/tyflit)

Overvejes ved abdominal ømhed hos den neutropene febrile patient.

Standard antibiotikavalg ved mistanke om/påvist neutropen enterocolitis:

• • Piperacillin/Tazobactam (ved penicillinallergi Cefrazidim)

• • Gentamicin i.v. 5 mg/kg x 1

• • Metronidazol i.v. 500 mg x 3

• • Fluconazol/Caspofungin

Patienter uden svampeprofylakse behandles med Fluconazol i.v. 400 mg x 1.

Til patienter i peroral svampeprofylakse anvendes Caspofungin 70 mg x 1 (fra dag 2: 50 mg x 1 til ptt. <80 kg).

For patienter der har fået antibiotikaprofylakse og patienter der er septiske med dårlig AT anbefales dog Meropenem 1 g x 3, Metronidazol i.v. 500 mg x 3 og Caspofungin 70 mg x 1 (fra dag 2: 50 mg x 1 til ptt. <80 kg).

Follow-up

1. 1. Daglig klinisk vurdering mhp. at vurdere behandlingens effekt og påvise evt. komplikationer

2. 2. CRP, hæmatologiske tal, væsketal og levertal gentages dagligt eller hver anden dag

Varigheden af Gentamicin-behandlingen bør være kort. Langt de fleste af de positive bloddyrkninger ses inden for de første 3 døgn efter prøvetagning.

Såfremt initiale empiriske valg er Benzylpenicillin (og Gentamicin) skal dosisreduktion af Benzylpenicillin til fx 2 MIE x 4 dagl. overvejes efter 2 døgn.

Hos patienter i Piperacillin-/Tazobactam-behandling kan Gentamicin derfor ofte seponeres efter 3 døgns behandling, medmindre fx en positiv bloddyrkning med Pseudomonas aeruginosa nødvendiggør længere behandlingsvarighed.

I det følgende beskrives hyppige komplikationer under antibiotikabehandling og evalueringen på 3.-4. og 5.-8. dag.

Ved stabil tilstand kan behandling med Metronidazol og Ciprofloxacin evt. skiftes til peroral administration, hvis det kan forventes, at der er tilstrækkelig absorption gastrointestinalt.

Ved påvisning af bakteriæmi eller anden positiv mikrobiologi justeres antibiotikabehandlingen, men det bør tilstræbes at fastholde en bred dækning hos den neutropene patient, dvs. at monoterapi med Benzylpenicillin sjældent er tilstrækkeligt.

Bloddyrkning og anden relevant mikrobiologisk undersøgelse gentages inden skift til anden antibiotisk behandling, gentages som hovedregel 2 gange ugentligt ved fortsat feber og gentages ved forværring af den kliniske tilstand. Det er i øjeblikket ikke muligt at tolke prøver, taget samtidigt i perifer vene og centralt venekateter, og der skal derfor kun tages prøve fra en af adgangsvejene.

Hyppige komplikationer

Diaré

Ved påvist Clostridium difficile eller betydelig klinisk mistanke behandles med tablet Metronidazol 500 mg x 3 dagl. (første valg) eller kapsel Vancomycin 500 mg x 4 dagl. i 7 dage, se Behandling af Clostridium difficile-infektion i PRI.

Herpes simplex

Behandles med tablet Aciclovir 400 mg x 5 dagl. eller ved svært udbrud i.v. Aciclovir 5 -10mg/kg x 3 dagl.

I tvivlstilfælde kan vesikelvæske eller skrab fra superficielle læsioner sendes mhp. herpes simpex-PCR (KMA (Klinisk Mikrobiologisk Afdeling)).

Herpes zoster

Varicella zoster virus er mindre aciclovirfølsom end herpes simplex virus. Lette herpes zoster-infektioner kan behandles med tabl. Aciclovir 800 mg x 5 dagligt eller alternativt tabl. Zelitrex 1000 mg x 3 dagligt (dyrere, men ikke bedre). Udbredt herpes zoster og variceller hos immunsupprimerede patienter bør behandles med i.v. Aciclovir 10 mg/kg x 3 dagligt til alle vesikler er forsvundet (ofte 10 dage).

I tvivltilfælde kan vesikelvæske eller skrab fra superficielle læsioner sendes mhp. herpes zoster-PCR (KMA).

Oral candidiasis

(Klinisk diagnose) ved svigt af behandling kan podning sendes til svampedyrkning på KMA.

Tablet eller i.v. Fluconazol 100 mg x 1 dagl i 7-10 dage (opmærksomhed på interaktioner via CYP3A4 og CYPC9 fx Simvastatin og NOAC).

For yderligere retningslinier læs ”Svampeinfektioner, udredning og behandling”.

Evaluering

Dag 3-4

Vurderingen kan evt. fremskyndes hos den påvirkede, højfebrile patient.

Den afebrile patient eller den upåvirkede febrile patient med konstant eller faldende CRP fortsætter med initialbehandlingen. Seponering af Gentamicin overvejes.

Hos patienten med stigende temperatur og/eller CRP og påvirket almentilstand ændres antibiotikabehandling, således at patienter i behandling med G-penicillin skiftes til Piperacillin-Tazobactam og patienter, der allerede er i behandling med Piperacillin-Tazobactam og Gentamicin skiftes til Meropenem: I.v. Meropenem 1 g x 3 dagligt.

Dag 5-8

Vurderingen kan eventuelt fremskyndes hos den påvirkede højfebrile patient.

Hos den afebrile upåvirkede patient med lav CRP kan tidspunkt for ophør med antibiotikabehandling overvejes.

Hos patienten med fortsat febrilia kan overvejes nedenstående undersøgelser:

1. 1. Klinisk vurdering mhp. infektionsfoci

2. 2. Røntgen af thorax

Til patienter med pulmonale symptomer og normalt eller ukarakteristisk røntgen af thorax

1. 3. CT-scanning af thorax og øvre abdomen

Ved lungeinfiltrater overvejes BAL (materiale sendes til bakterie- og svampedyrkning, pneumocyste-PCR, PCR for atypisk pneumoni (KMA), aspergillus galactomannan, CMV-DNA, evt. undersøgelse for TB).

CMV-DNA overvejes især hos patienter, der tidligere har fået Fludarabin eller MabCampath.

Ved fortsat feber fastholdes behandlingen med antibiotika, men supplerende empirisk svampebehandling overvejes.

PS. Empirisk svampebehandling skal specielt overvejes hos den langvarigt neutropene (>10 dages forventet neutropeni) med vedvarende feber trods >4 dages bredspektret antibiotikabehandling og særligt hvis der samtidig er risikofaktorer fx steroidbehandling,

Behandlingsvarighed

Der gives almindeligvis 7 dages antibakteriel behandling. Behandlingen kan da almindeligvis seponeres, hvis der er knoglemarvsregeneration (neutrofile >0,5 mia./l) og patienten har været afebril i 2 døgn.

I tilfælde af påvist bakteriæmi gives normalt 10 døgns behandling, (10) -14 dage ved Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus.

I hele forløbet kan der ved klinisk bedring (upåvirket og afebril) og tegn til biokemisk resolution (faldende CRP) samt regeneration (neutrofile steget til >0,5) overvejes skift til bred peroral behandling. Det kan overvejes at observere patienten under indlæggelse det første døgn efter skift til peroral behandling.

Profylaktisk antibiotika og svampebehandling til leukæmipatienter

Patienter der tilbydes profylaktisk antibiotika og svampebehandling:

• • Akutte leukæmier, som er i intensiv induktion- eller relapsbehandling

• • Terminale leukæmipatienter, hvis profylaktiske antibiotikabehandling i det konkrete tilfælde skønnes at kunne reducere behovet for indlæggelser og bedre livskvaliteten.

Behandlingsopstart

Når antallet af neutrofile granulocytter kommer <0,5 x 10⁹/l eller ved udskrivelse.

Behandlingsvarighed

• • Indtil antallet af neutrofile granulocytter >0,5 mia./l

eller

• • Patienten indlægges med infektion (dog fortsættes svampeprofylaksen normalt, hvis patienterne sættes i empirisk antibiotikabehandling)

Dosering

• • AML-antibiotikaprofylakse 1: Tabl. Moxifloxacin 400 mg x 1 og tabl. Posaconazol 300 mg x 1 (ptt. der ikke er i remission)

• • AML-antibiotikaprofylakse 2: Tabl. Moxiflozacin 400 mg x 1 og tabl. Fluconazol 400 mg x 1 (ptt. i remission)

Der er mange interaktioner ved brug af Posaconazol. De hyppigst forekomne er Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Erytromycin, Clarithromycin, Pimozid (antipsykotikum) og vinkaalkaloider.

Der er ingen interaktion mellem protonpumpehæmmere og Posaconazol-tabletter, som fint kan administreres samtidig.

OBS! Metalioner, fx jernpræparater , zinkpræparater, calcium og magnesium nedsætter absorptionen af Moxifloxacin og indtagelse bør adskilles med 6 timer.

Ved gennembrudsfeber >38⁵ eller andre tegn på infektion

• • Patienten indlægges, undersøges og bloddyrkes efter afdelingens vanlige principper

• • Antibiotikaprofylakse seponeres. Svampeprofylaksen vil som hovedregel fortsætte.

• • Infektionsbehandling – se afdelingens vanlige instruks (dog anvendes Piperacillin/Tazobactam-Gentamicin)

Særlige forhold

• • Man skal være særlig opmærksom på, at der er en større risiko for gennembrudsinfektioner med multiresistente bakterier (ESBL). Hos patienter som har fået profylaktisk antibiotika og som indlægges med svær sepsis eller septisk shock bør Meropenem 2 g x 3 plus evt. Gentamicin anvendes som førstevalg i stedet for Piperacillin/Tazobactam-Gentamicin.

Pneumocystic jirovecii pneumoni

Profylakse

Der er indikation for profylaktisk behandling, hvis der er en øget risiko for infektion med pneumocystis jirovecii pneumoni (tidligere pneumocystis carinii). Dette ses typisk hos patienter i:

• • Længerevarende højdosis binyrebarkbehandling (typisk >20 mg Prednison dagl. i mere end 1 md.)

• • Aktuel/nylig purianalog eller alemtuzumabbehandling (fx R-FC)

• • Behandling med CHOP-14/R-CHOP-14

• • Hos udvalgte patienter, der tidligere har modtaget flere linjer kemoterapi

• • Hos udvalgte HDT-patienter

• • Myelomatosepatienter i behandling med højdosis steroid

• • Hos HIV-patienter

Der anvendes normalt tabl. Sulfometoxazol/trimethoprim pr. kg legemsvægt fordelt på 4 daglige doser i 21 dage. Ved svær pneumoni (pO2<9,3 kPa) gives samtidig steroidbehandling fx Prednisolon 40 mg x 2 dagl. i 5 dage, herefter 40 mg x 1 dagl. i 5 dage og til slut 20 mg x 1 dagl. i 11 dage.

De vigtigste alternative midler til Sulfotrim er clindamycin i kombination med primaquin eller pentamidin (se pro.medicin.dk, pneumocystis jirovecii).

Referencer

1. 1. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551-73. Opdateret i 2002 på: http://www.idsociety.org/Content.aspx?id=9088.

2. 2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet, JM, et al: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 [published correction appears in Crit Care Med 2008; 36: 1394 –1396]. Crit Care Med 2008; 36:296 –327.

3. 3. Cohen J, Drage S: How I manage haematology patients with septic shock. Br J Haematol. 2011 Feb;152(4):380-91.