Smertebehandling af børn fra 28 dage til 15 år

Formål

Behandling af smerter hos børn mellem 28 dage og 15 år.

Smertescorer og smertevurdering

Se venligst instruks om smertevurdering af børn.

Smertebehandling

Behandling af akutte forbigående smerter hos børn

PARACETAMOL

Kan anvendes til milde til moderate smerter, som ved f.eks. otit, tonsillit, hovedpine.

Er 1. valg ved smerter hos børn.

Anvendes også til at bedre almentilstanden ved feber.

Præparat:

• • Paracetamol mixt. 24 mg/ml

• • Suppositorier 25, 50, 75, 125, 250, 500 og 1000 mg

• • Tabletter 500 mg

• • Pinex smelt 250mg og 500mg

• • Brusetabletter 500 mg

• • Paracetamol i.v. 10 mg/ml (Panodil Fresenius Kabi^® ) - bør forbeholdes tilfælde, hvor peroral eller rektal administration ikke er muligt eller tilrådeligt. Gives som i.v. infusion over 15 min. med mindst 4 timers interval. 

Dosering:

¹ Se Smertebehandling af nyfødte. Vedligehold: GA <32 uger: paracetamol 30 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser po. eller i.v.

    Vedligehold: GA over 32 uger: paracetamol 45 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser po. eller i.v.

² Stikpiller bør bruges så kort tid som muligt. De anbefalede doser er potentielt toksiske, da børn absorberer paracetamol i betydelig højere grad end voksne.

³ Maks. daglig dosis 60 mg/kg/dg

IV Administration

Bivirkninger:

• • Paracetamol har en gunstig effekt- og bivirkningsprofil, men øget risiko for lever- og nyreskade, hvis ikke glutationlageret er stort nok til at afgifte den toksiske metabolit.

• • N-Acetylcystein øger leverens glutationlager og bruges ved mistanke om paracetamolforgiftning (Se Paracetamolforgiftning).

• • Fremskredent leversvigt, alvorlig underernæring eller medikamentel leverenzyminduktion (visse antiepileptika, Rifampicin) øger forgiftningsrisikoen.

• • Enkeltindtagelse på over 120 mg/kg eller døgndoser over 75-90 mg/kg giver risiko for leverpåvirkning og forgiftning.

Virkningsmekanisme og egenskaber:

Er en potent hæmmer af prostaglandinsyntesen i centralnervesystemet, men har kun moderat antiinflammatorisk effekt. Har ingen klinisk signifikant effekt på koagulationen, og der udvikles ingen tolerance.

Farmakokinetik:

Halveringstid på 2,3 timer (1,5 - 3,0) hos store børn og voksne. Præmature 5 - 11 timer og mature nyfødte 4 - 10 timer. Se smertebehandling af nyfødte. 

Clearance nyfødte 4,5 l/time, 14 l/time hos voksne. Derfor må doseringsintervallet øges hos de mindste børn for at undgå akkumulation.

En nedre effektiv terapeutisk serumkoncentration på (30-) 65 Fmol/l.

Metaboliseres hovedsageligt i leveren til glukuronider og sulfat, en lille del metaboliseres af cytokrom P-450 (CYP)-systemet til en meget reaktiv og potentielt toksisk metabolit (N-acetyl-P-benzoquinoneimin, NAPQI). Denne bindes normalt til glutation, som dermed forhindrer leverskade. Glukuronideringssystemer umodent hos nyfødte. Sulfatbindingskapaciteten er større og er den vigtigste eliminationsvej. Cytokrom P-450-systemet er umodent og har lavere aktivitet hos nyfødte end hos ældre børn og voksne. Aktiviteten i dette enzymsystem øger gradvist det første leveår, og vil ved et års alder have nået samme aktivitet som hos voksne. Både hos børn og voksne udskilles kun en lille del (<5 %) uomdannet.

Administrationsformer:

- i.v. Paracetamol

- oralt: absorberes hurtigt fra tyndtarmen, 80 % af dosis når systemisk cirkulation med max. serumkonc. ca. 30 min. (brusetabl. /mixt.) til 45 - 60 min. (tabl.)

- rektalt: absorptionen meget variabel og aldersafhængig. Biotilgængeligheden 50 - 80 % sammenlignet med oral administration, med max. serumkonc. 50 - 70 % sammenlignet med peroral dosering og kommer efter 2 - 6 timer.

Større børn absorberer generelt dårligt rektalt, men enkelte børn absorberer rektal Paracetamol godt!

Max. serumkonc. kommer senere efter rektal end oral administration i alle aldersgrupper og er højest hos de yngste.

NSAID

Er andet valg i smertebehandling af børn og bør anvendes som supplement til paracetamol.

Præparater:

• • Naproxen (Bonyl^® oral sups. 25 mg/ml)

• • Diclofenac (Voltaren^® suppositorier 12,5, 25 og 50 mg)

• • Ibuprofen (tabl. 200 mg, 400 mg, Nurofen^® oral opl. 20 mg/ml)

Dosering:

Naproxen 10 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser

Diclofenac suppositorium 2 mg/kg/døgn fordelt på 2-3 doser

Ibuprofen 30 mg/kg/døgn fordelt på 3-4 doser

• • Forsigtighed ved hæmorragisk diatese (pga. hæmmet trombocyt-aggregationsevne) og samtidigt brug af steroid og/eller aspirin.

• • Kontraindiceret ved frisk gastrointestinal blødning, sværere hjerte- og leverinsufficiens, svær hypertension, svær nyreinsufficiens og svær trombocytopeni.

• • Forsigtighed ved postoperative smerter på grund af hæmning af sårhelingen, har dog været brugt til smertebehandling ved knoglefraktur med god effekt NSAIDog få bivirkninger.

Anvendelse:

NSAID kan tillægges smertebehandlingen, hvis der ikke er tilstrækkelig effekt af 1. valg paracetamol, og hvor man ønsker den anti-inflammatoriske effekt.

MORFIN

Er som regel tredje valg i smertebehandling af børn, eller andet valg, hvis der er kontraindikationer til NSAID.

Præparat

• • Morfin oral opløsning 1 mg/ml

• • Morfin tabletter 10 mg

• • Morfin supp. 0,5, 2,5 og 5,0 mg

• • Morfin injektionsvæske 0,4 mg/ml, 1mg/ml og 5 mg/ml

Dosering

OBS: Når morfin peroralt skal ændres til parenteralt, bør dosis deles med 3, da potens er højere ved IV morfin.

Bivirkninger

• • respirationsdepression med stigende CO (apnøer hos spædbørn)

• • urinretension, obstipation og kvalme (på grund af tarmparalyse og ventrikelretension)

• • sedation, risiko for ophobning pga. langsommere elimination (højere ved nyfødte end større børn),

• • hypotension og bradykardi.

• • Hypertension og takykardi kan også ses.

• • Antidot: Narkanti^®, (Naloxon) (5-) 10 µg/kg/dosis, kan gentages efter få minutter. Vær opmærksom på at dosis evt. skal gentages, da Narcanti har kort virkningstid.

Anvendelse

Ved stærke smerter som f.eks. postoperative, pleuradræn, meningit, svær stomatit.

• • • • • Bør ikke anvendes til primære smertesyndromer såsom migræne, fibromyalgi, refleksdystrofi, funktionelle abdominale smerter og lignende.

Morfin og paracetamol har additiv effekt og associationen kan være morfinbesparende.

Figur 1. Forebyggelse og behandling af akutte smerter

Behandling af længerevarende smerteproblematik hos børn

Smerteanamnese

Anamnesen skal kortlægge hvor det gør ondt (distinkt eller diffus lokalisation), hvordan det gør ondt (overfladisk eller dyb, borende eller brændende, dump eller skarp), hvordan smerterne startede (gradvist eller pludseligt), hvornår det gør ondt (hele tiden eller episodisk, hyppighed, udløsende faktorer), og hvor meget det gør ondt (intensitet, gerne målt på VAS-skala).

Endvidere i hvilken grad søvn og aktiviteter påvirkes, og hvad der hjælper (lindring, effekt af given smertebehandling). Ved den objektive undersøgelse kan der søges efter distinkt ossøs ømhed eller sensibilitetsændringer i huddermatomer.

Årsagen til smerterne er ofte åbenlys, hvad enten de skyldes sygdommen eller behandlingskomplikationer. På grundlag af årsag, anamnese og fund er det hensigtsmæssigt at klassificere smerterne som nociceptive, dvs. enten somatiske (knogler, led, muskler) eller viscerale (organrelaterede), eller neurogene, dvs. betinget af involvering af medulla, nerverødder eller perifere nerver. Klassifikationen har betydning for valg af analgetika.

Dernæst giver anamnesen grundlag for at beslutte, om der er behov for p.n. behandling eller for fast behandling i en kortere eller længere periode, og om smertebehandling skal indledes med non-opioide analgetika alene eller der fra starten skal gives stærke opioider. Endvidere skal administrationsvej vælges; oral behandling er altid at foretrække, men alternative ruter kan være nødvendige.

WHO-vejledningen

World Health Organization angav retningslinjer for analgetisk behandling af cancersmerter hos voksne og børn for at sikre sufficient behandling og undgå unødvendig tilbageholdenhed med anvendelse af opioider. Retningslinjerne beskriver en trinvis optrapning af smertebehandlingen, som kan følges efterhånden som smerterne tager til:

• • Trin 1 simple non-opioide analgetika (paracetamol, ibuprofen)

• • Trin 2: svage opioder tilføjes (codein, tramadol)

• • Trin 3: skift til stærke opioider (morfin, oxycodon, methadon).

På alle trin kan adjuvante medikamina tilføjes.

I de reviderede retningslinjer for børn fra 2012 er trin 2 slettet: codein har uforudsigelig effekt og tramadol har usikker effekt.

NSAID-præparater bør generelt undgås hos børn med trombocytopeni.

Når smerter ikke kan kontrolleres med fast paracetamolbehandling, er der derfor indikation for anvendelse af stærke opioider.

Derudover kan de grundlæggende praktiske principper samles i fire administrationsregler:

• • By the ladder – behandling på det passende trin i smertetrappen

• • By the clock – regelmæssig administration for at komme smerterne i forkøbet

• • By the appropriate route – oralt når muligt, ellers via anden passende rute

• • By the child – tilpasset barnet individuelt.

Fast smertebehandling med stærke opioider

Initiering af opioidbehandling

Behandling indledes med korttidsvirkende morfika. Morfin givet per os er førstevalg. Startdosis beregnes ud fra legemsvægt:

• • per os morfindosis 0,2-0,3 mg/kg hver 4.-6. time (døgndosis 1-2 mg/kg) som fast dosering

• • p.n. doser af samme størrelse så tit som nødvendigt (også kort efter indgift af en fast dosis)

• • afvent effekt af en given dosis i en time.

Dosis kan tilpasses efter respons (effekt, bivirkninger) på tidligere givne doser.

Ved nedsat nyrefunktion skal dosis reduceres eller intervaller forlænges:

• • døgndosis 75% ved GFR <50 ml/1.73 m2/minut, 50% ved GFR <10 ml/1.73 m2/minut.

Målet er at holde barnet næsten smertefrit, dvs. med acceptable baggrundssmerter og få gennembrudssmerter.

Ved svære akutte smerter, der skal kontrolleres hurtigt, er intravenøs behandling nødvendig.

En IV morfindosis på 0,05-0,1 mg/kg er ofte passende, men den nødvendige dosis kan bestemmes mere nøjagtigt:

• • giv 0,03 mg/kg med ca. 10 minutters mellemrum til den effektive dosis er fundet

• • derefter gives den fundne dosis hver 4. time og som p.n. doser.

Hvis der er nyrefunktionsnedsættelse, kan oxycodon foretrækkes frem for morfin. Oxycodon er lidt mere potent end morfin (mellem en og 2 gange mere potent), og biotilgængeligheden er lidt større (50% mod 35%), så efter legemsvægt bliver de passende doseringer:

• • Oxycodon 0,15-0,2 mg/kg per os hver 4.-6. time

• • Oxycodon 0,04-0,08 mg/kg i.v. hver 4.-6. time.

Obstipation må forventes: start altid profylaktisk behandling med kombination af stimulerende og lakserende middel.

Seponering: Efter få dages behandling med moderate doser kan morfika som regel seponeres brat uden abstinensproblemer. Hvis der er givet høje doser i flere dage, bør udtrapning ske gradvist over nogle dage.

Titrering ved længerevarende behandling

Hvis det kan forudses at langvarig smertebehandling bliver nødvendig, er målet at finde den døgndosis, som giver smertedækning uden behov for mere end et par ekstradoser og uden generende bivirkninger. Der skal forsat anvendes korttidsvirkende præparater (langtidsvirkende former besværliggør bestemmelse af steady state).

• • De faste doser givet hver 4. timer øges hver dag, så døgndoseringen bliver den tidligere grunddosering plus de givne ekstradoser.

• • p.n. doserne for gennembrudssmerter skal også øges, så de svarer til de faste doser

• • den ny dosering fastholdes i næste døgn, så steady state nås før der tages stilling til revision

• • slutdosis er fundet når der kun har været brug for én eller to ekstradoser.

Nogle børn har behov for meget store doser. Der er ingen maksimaldosis: dosisloftet er uacceptable bivirkninger.

Husk at der ikke er risiko for respirationsdepression hos børn med fortsatte smerter.

Hvis tilfredsstillende effekt ikke opnås, må det overvejes at tilføje adjuvant behandling (nortriptylin, gabapentin).

Fast paracetamolbehandling genoptages, hvis den skulle være stoppet.

Parallelt med den farmakologiske smertebehandling er det vigtigt at tage sig af sociale og psykiske faktorer, som kan påvirke smerteintensiteten. Støtteindsats skal rettes direkte mod barnet, men også mod forældrene (som ofte er bestemmende for barnets reaktionsmønstre).

Vedligeholdelse af langtidsbehandling

Når en passende døgndosis er fundet, kan der skiftes til langtidsvirkende præparat. Den fundne døgnmængde gives som depotpræparater med slow-release morfin (Contalgin) eller oxycodon (Oxycontin) delt på to eller tre doser. Alternativt kan grunddosis gives i form af methadon eller fentanylplaster. Der skal stadig gives p.n. doser for gennembrudssmerter; det kan være hensigtsmæssigt at anvende et alternativt opioidpræparat med effekt på andre receptorer.

Dosisstigning i vedligeholdelsesfasen kan være nødvendig, hvis smerterne progredierer eller hvis der udvikles tolerans (mindre smerteeffekt på givne doser pga. receptorinduktion). Dosisøgning resulterer meget sjældent i respirationsdepression eller narkomani.

Dosisreduktion kan være relevant, hvis smerterne aftager eller der tilstøder bivirkninger. Man bør være opmærksom på ”narkotisering”, dvs. overdosering, som kan skyldes fald i smerteintensitet (barnet bliver smertefrit og har bivirkninger), nedsat nyrefunktion (ophobning af M6G) eller interaktion med andre farmaka.

Bivirkninger

Mange bivirkninger kan afhjælpes med ledsagebehandling:

• • Kvalme og opkastning: ondansetron kan være nyttig, eller levopromazin (nozinan) kan forsøges.

• • Forstoppelse: stimulerende (Actilax/Picolon) og blødgørende afføringsmiddel; undgå osmotiske midler (laktulose). Magnesia kan anvendes til større børn. I svære tilfælde kan peroral naloxone forsøges.

• • Kløe (som ofte viser sig ved at barnet gnubber næse): Ondansetron kan have effekt. Antihistaminer er ikke effektive, men kan forsøges.

• • Myoklonier: kontrolleres med Midazolam, derefter dosisreduktion.

• • Urinretention: forsøg en lille dosis Naloxon (0.25-1 μg/kg).

• • Respirationsdepression: Naloxone i.v. initialt 5 μg/kg, titreret til effekt. Undgå overdosering, som fører til smertegennembrud.

• • Sedering: Ved hurtigt udviklet døsighed Naloxon 2-4 μg/kg. Ved moderat længerevarende sedering kan forsøgsbehandling med Ritalin overvejes.

Alternativt kan bivirkninger reduceres ved skift til andet morfikum (rotation), f.eks. fra morfin til oxycodon eller fra morfin til methadon. Ved skift bør den morfinækvivalente døgndosis reduceres med 25% for at undgå overskudsvirkning.

Methadon

Har virkning på NMDA-receptorer, desensitiserer d-receptorer og hæmmer toleransudvikling. Anvendelse af methadon kræver forsigtighed og erfaring.

Beregning af en passende methadondosis er svær pga. variabel og uforudsigelig metabolisme.

Konverteringsfaktor er afhængig af morfinbehov: ved døgndoser under 100 mg 30%, 100-300 mg 20%, 300-600 mg 10%.

Anvendelse af ekstreme doser er beskrevet (se ref.).

Cave interaktioner: amitriptylin nedsætter metabolismen, carbamazepin øger metabolismen.

Kontroller EKG ved start og efter 14 dages behandling (obs QT-forlængelse).

Administrationsvej ved langtidsbehandling

• • Den enterale rute (oralt, sonde eller gastrostomi) er at foretrække. Contalgin granula kan gives i sonde (kornene må ikke knuses). Hvis der er synkebesvær eller opkastning, må en alternativ rute anvendes.

• • Intravenøs: morfinpumpe til børn med CVK, med kontinuerlig infusion af den relevante døgndosis suppleret med mulighed for p.n. bolusdoser.

F.eks. vil en oral døgndosis af morfin på 2 mg/kg svare til kontinuerlig i.v. infusion af ca. 0,03 mg/kg/time; bolusdosernes størrelse afhænger af det valgte tidsinterval. Fremstil kassetter med morfinmængde til 2 eller 3 døgn. Der kan ved behov tilsættes andre medikamenter (antiemetika, benzodiazepin, steroid).

• • Subkutan: Morfinpumpe. Infusionshastighed er maksimalt 3 ml/time. Insuflon kan ligge i adskillige dage, før der kommer lokal reaktion.

• • Rektal: Oxycontin og Contalgin kan gives rektalt. Cave rifter, blødning, infektion.

• • Transdermal: Fentanyl-plaster eller buprenorfin-plaster. Husk at absorptionen øges ved feber (eller ved varmt karbad!).

• • Transmukosal: Fentanyl kan gives som sublinguale resoribletter eller som nasal spray.

Lokal smertebehandling er undertiden en mulighed:

• • Lidocain 4% creme på smertefuldt område dækket med Dermalon.

• • Morfin mundskyl til stomatit, opløsning med 2 mg/ml med acceptabel smag fås fra Skanderborg apotek, dosis 50 μg/kg.

Aftrapning efter smerteophør

Opioidbehandling skal udtrappes langsomt for at undgå abstinenser (uro, sveden, søvnbesvær, gaben, nysen, tåreflåd, store pupiller). Efter en relativt kort behandlingsperiode kan dosis nedtrappes med 25% hver anden dag. Efter længere behandlingsperioder må udtrapning ske langsommere.

Hvis der er betydende abstinenser trods langsom reduktion, kan de kuperes medikamentelt med:

• • Catapresan 1-3 μg/kg x 2-3

• • Andre medikamina kan være nyttige (phenergan, fenemal, levopromazin).

Neuropatiske smerter

Neuropatiske smerter er hyppigere hos børn med cancer end tidligere antaget, og ofte bliver de ikke diagnosticeret og behandlet. De kan skyldes:

• • Tumor komprimerer eller invaderer medulla, nerverødder eller perifere nerver.

• • Toksisk påvirkning af det perifere nervesystem (Vincristin, Cisplatin); Vincristinsmerter kan persistere i mange måneder eller endog år efter endt behandling.

• • Amputation (fantomsmerter)

Smerterne har andre karakteristika end ossøse eller viscerale smerter:

• • Dysæstesi: Brændende, sviende, stikkende smerter

• • Paræstesier: Snurrende, prikkende, stikkende, sovende fornemmelse.

• • Neuralgiforme smerter: Skarpe, hurtige smertejag (via myeliniserede A-delta fibre) fulgt af en dump, brændende, dårligt lokaliseret smerte (via umyeliniserede C-fibre).

• • Ved neurologisk undersøgelse ofte sensoriske ændringer i et område eller i eet eller flere dermatomer: ændret sensibilitet for berøring (hypoæstesi, hyperæstesi, allodyni) og smertestimuli (hypoalgesi, hyperalgesi, hyperpati).

Behandlingen (som ikke er evidensbaseret!) baseres på opioider suppleret med adjuverende analgetika samt non farmakologiske tiltag (vigtige!). Oxycodon (kappa-receptor-agonist) og methadon (effekt på NMDA) har været betragtet som særligt velegnede, men der er ikke evidens for, at de er bedre end andre morfika. De adjuverende farmaka er:

• • Antikonvulsiva som gabapentin eller karbamazepin. Blokerer den ”hurtige” smerte. OBS karbamazepin øger methadon-metabolisme (reducerer virkning).

• • Antidepressiva som nortriptylin 2 gange i dagens løb samt amitriptylin ved sengetid (for at udnytte sedative effekt). Dæmper den ”langsomme” smerte. Start med lav dosis, ca. 10% af antidepressiv dosis, øg til effekt. Maksimale dosering er nortriptylin 25 mg x 2 og amitriptylin 25 mg nocte.

OBS Amitriptylin reducerer metadon-metabolisme (forstærker effekt).

• • Ketamin-infusion, som blokerer NMDA-receptorer, kan være indiceret i svære tilfælde.

Ved seponering kan antidepressiva nedtrappes gradvist over en kort periode; antiepileptika kan udtrappes over 1-2 uger.

Ved smerter betinget af tumortryk har dexamethason ofte eklatant effekt (antiinflammatorisk, ødemreduktion). Ligeledes kan strålebehandling til tumorreduktion have effekt.

Knoglesmerter

Præcist lokaliseret borende smerte som skyldes knoglemetastaser eller marvinfiltration.

Opioidbehandling er mest effektiv. Adjungeret analgetisk behandling kan anvendes med fordel:

• • NSAID-præparater, som hæmmer COX enzymer (produktion af prostaglandin og tromboxan). Cave trombocytfunktion, gastrit, væskeretention, bronkospasme.

• • Bisfosfonater som pamidronat, givet per os eller intravenøst. Cave influenza-lignende reaktioner, hypocalcæmi, knoglesmerter.

• • Fokal palliativ strålebehandling. Ofte er en enkelt strålefraktion effektiv.

Vejledende doser til diverse præparater:

Behandling af kroniske smerter

Kroniske smerter hos børn er ofte et overset problem og nogle undersøgelser viser, at op til 20-35% af alle børn og unge lider af det. Mest almindelige er primære smerter fra abdomen, hovedpine og led- og muskelskeletalsmerter. Mange udvikler kroniske smerter efter at have været udsat for gentagne perioder med akutte smerter. Disse børn har en vis sårbarhed og nogle studier viser at de også senere i livet er mere udsat for at få depression, angst og dårlige psykosociale vilkår som manglende uddannelse og lav indkomst.

Hos disse patienter er den ikke-medikamentelle tilgang den vigtigste. Opioider virker ikke ret godt på sigt, har en lav sikkerhedsprofil og er forbundet med dårlig outcome. Må derfor ikke anvendes. Adjuverende analgetika (gabapentin, α-agonister, antidepressiva, melatonin etc) kan tillægges paracetamol og ibuprofen, men evidensen for virkning er sparsom. For migræne kun ibuprofen og tripaner har evidens for reel virkning. Se venligst figur 2.

Figur 2. Behandling af kroniske smerter og primære smerter

Behandling i forbindelse med smertefulde procedurer

For vejledning i forhold til håndtering af procedurerelateret smerte og angst, se PRI instruks

Undgå ufrivillig fastholdelse af børn

_________________________________________________________________________________

Referencer

WHO, 1998. Revision 2012. Cancer pain relief and palliative care in children.

Drake R & Hain R. Pain – Pharmacological management. Oxford textbook of palliative care for children, eds. Goldman, Hain, Liben. Oxford University Press, 2007.

Strassels SA. Opioids in clinical practice. Oxford Textbook of Paediatric Pain, eds. McGrath et al.

Oxford University Press 2014.

Hickman J, Varadarajan J, Weisman SJ. Paediatric Cancer pain. Oxford Textbook of Paediatric Pain, eds. McGrath et al.

Oxford University Press 2014.

Sjøgren P & Pedersen L. Cancersmertetilstande – epidemiologi, ætiologi og behandling. I Smerter: baggrund, evidens og behandling, red. TS Jensen, JB Dahl, L Arendt-Nielsen. FADLs Forlag, 2009.

Jensen T & Sindrup S. Neuropatiske smerter. I Smerter: baggrund, evidens og behandling, red. TS Jensen, JB Dahl, L Arendt-Nielsen. FADLs Forlag, 2009.

Friedrichsdorf S, Nugent AP. Management of neuropathic pain in children with cancer. Current Opinion in Supportive & Palliative Care 2013; 7:131-38.

Zernikow et al. Use of opioids for the management of pain. Pediatr Drugs 2009; 11:129-51.

Rasmussen VF, Lundberg V, Jespersen TW, Hasle H. Extreme doses of intravenous methadone for severe pan in two children with cancer. Pediatr Blood Cancer 2015; 62:1087-90.

Friedrichsdorf S. Prevention and treatment of pain in hospitalized infants, children and teenagers: from myths and morphine to multimodal analgesia. Pain 2016: Refresher Courses, 16^th World Congress on Pain; International Association for the Study of Pain, IASP Press: Washington, DC USA, 2016; pp. 309-319.

Friedrichsdorf S et al. Chronic pain in children and adolescents: diagnosis and treatment of primary pain disorders in head, abdomen, muscles and joints. Children (Basel). 2016 Dec; 3(4): 42.

Friedrichsdorf S, Eull D, Weidner C, Postier A. A hospital-wide initiative to eliminate or reduce needle pain in children using lean methodology. Pain Rep. 2018 Sep; 3(Suppl 1): e671.

Rosthøj S, Friis SM, Aagaard GB, Rechnitzer C, Schomerus E, Mikkelsen T. Farmakologisk behandling til børn med cancer. http://dapho.dk/sites/default/files/smertebehandling_dapho_v2015-05-03_godkendt.pdf

Goubert L, Friedrichsdorf S. Pain in Children: Management. IASP. https://europeanpainfederation.eu/wp-content/uploads/2019/02/8-Pain-in-Children-Management555.pdf