Tuberkulose - diagnostik, behandling og kontrol ved aktiv TB

Definition af begreber

Mycobacterium tuberculosis (MT) er den humanpatogen bakterie, der forårsager tuberkulose (TB).

Sygdomsforløbet

Forløbet af infektionen inddeles i primær TB og post-primær TB. Den primære periode er langt oftest asymptomatisk. Infektionen starter i lungerne, og 3-6 uger efter smitte sker der en spredning til hilære lymfeknuder og Interferon Gamma Release Assay (IGRA, Quantiferon) bliver positiv. Der kan være symptomer specielt hos børn, hvor der kan opstå bronkostenose, og hos ca. 10% ses pleuraeffusion. Ved dannelse af mange immunkomplekser kan der indenfor de første måneder ses udvikling af erythema nodosum. Ved ubehandlet primær TB vil symptomerne oftest forsvinde i løbet af få måneder.

Hos de fleste vil også den post-primære periode være uden symptomer og patienten har da latent TB. Latent TB defineres som en infektion med MT, hvor der ikke er klinisk eller radiologisk tegn på aktiv sygdom. Hos i øvrigt immunkompetente vil der ved latent TB ses positiv Quantiferon. Screening for latent/subklinisk TB: Se særskilt PRI-dokument.

Senere i livet kan latent TB reaktiveres til aktiv TB (ca. 10% af alle med latent TB), primært hos immunsvækkede og ved høj alder.

Aktiv TB defineres som klinisk, bakteriologisk, histologisk og/eller radiologisk aktiv sygdom, forårsaget af MT- komplekset, således hyppigst Mycobacterium tuberculosis, i sjældne tilfælde M. bovis, og M. africanum, M. bovis BCG, M. microti, M. canettii, M. caprae, M. pinnipedii, M. mungi og M. suricattae. Den kliniske manifestation af TB er ganske broget og er blandt andet bestemt af den immunologiske status og af lokalisationen af TB.

TB hos børn: Der henvises til vejledningen ”Tuberkulose hos børn og unge” fra Dansk Pædiatrisk Selskab.

Denne instruks omhandler kun aktiv TB.

Henvisning

Ved mistænkt aktiv tuberkulose skal patienten henvises til enten

-infektionsmedicinsk afdeling, AAUH, eller

-lungemedicinsk afdeling, AAUH,

da begge afdelinger varetager funktionen i tæt samarbejde. Ved behov for isolation på undertryksstue, ved CNS-TB og hos hiv patienter henvises altid til infektionsmedicinsk sengeafsnit.

TB patienter betragtes som akutte/subakutte patienter.

Optimalt bedes ved henvisningen følgende oplyst:

- geografisk oprindelse/etnicitet, evt. tolkebehov

- mistænkt lokalisation af TB

- ved mistænkt lungetuberkulose: er der ekspektoration? (af hensyn til isolation).

Isolation

Smitterisiko: TB transmitteres ved dråbeinfektion fra pt. med aktiv lunge TB.

Isolation på enestue

• • Ved mistænkt lunge TB: til der foreligger 3 mikroskopi-negative ekspektorater.

• • Ved påvist lunge TB (med ekspektoration) eller ved sekretion fra fistel eller andet. Isolation opretholdes til pt. har været i aktiv behandling i 14 dage

Isolation på undertryksstue (infektionsmedicinsk afd.)

Ved mistanke om eller påvisning af multiresistens(MDR) lunge TB

Forhold, der giver mistanke om MDR-tuberkulose:

• • Tidligere antibiotikabehandlet for tuberkulose

• • Kontakt med patient med kendt MDR-TB

• • Smitte erhvervet i område med høj forekomst af MDR-TB (ses på kort fra WHO/oplyses ved kontakt til infektionsmedicinsk bagvagt)

• • Hiv-smittet

• • Behandlingssvigt af TB-behandling

• • Langvarig positiv TB-mikroskopi (mere end 2 måneder) eller TB-dyrkning (mere end 5 måneder)

Symptomer

TB forekommer hyppigst i lungerne og lymfeknuderne, men kan være lokaliseret til ethvert af kroppens organer. Symptomerne afhænger af, hvilket organ der inficeres.

Man skal altid overveje TB ved hoste i mere end 3 uger. Ydermere har patienterne ofte længerevarende (mere end 3 uger) almensymptomer som feber, nattesved, vægttab, træthed og ved lunge-TB blodigt opspyt.

Lymfeknude-TB er den hyppigste ekstrapulmonale manifestation og ses især hos indvandrere. Den hyppigste præsentation er hævede lymfeknuder/-konglomerater på halsen.

Symptomerne på TB-meningitis opstår oftest snigende med progression over mange dage eller få uger i modsætningen til bakteriel meningitis, som oftest debuterer akut/hyperakut. Symptomerne består ofte af tiltagende hovedpine, kvalme og opkastninger, feber, svimmelhed og balancebesvær. Objektiv undersøgelse kan være forholdsvis upåfaldende, men tilstedeværelse af kranienerveparese kan bestyrke mistanken om TB-meningitis.

Diagnostik

Ved mistanke om TB tages:

* SSI har indført en national transportordning, så prøver fra hele landet ankommer til SSI tidligt næste morgenen. De fleste prøver får PCR og mikroskopisvar samme dag de modtages på SSI. Haste-PCR kan udføres efter forudgående telefonisk aftale med SSI (tlf. 32683731).

I ”Diagnostisk håndbog” fra SSI findes en opdateret gennemgang af prøvetagning på forskellige materialer: https://www.ssi.dk/produkter-og-ydelser/diagnostik/diagnostiskhaandbog/m/144

Hvordan indsamles et godt ekspektorat?

Prøven tages helst tidligt om morgenen. Ekspektoratet skal opbringes ved "virkelig hoste", så patienten fornemmer, at det kommer nede fra lungerne. Patienten kan med fordel instrueres i at trække vejret dybt 2 gange, hvor vejret holdes få sekunder inden udånding. Efter 3. dybe indånding foretages en kraftfuld udånding, og efter 4. indånding hostes kraftigt.

Definitiv diagnose af aktiv TB beror på identifikation af bakterier tilhørende MT- komplekset.

Da dyrkningen kan tage uger, suppleres altid med mikroskopi og PCR, som kan give et hurtigere svar. Sensitiviteten af mikroskopi og PCR er henholdsvis ca. 60 % og 85 % i forhold til dyrkning på ekspektorat.

TB er i sjældne tilfælde en klinisk diagnose, hvor behandling alene iværksættes på baggrund af klinik og supplerende, understøttende fund.

Patologisk afdeling kan bidrage med histopatologisk vævsundersøgelse, der ved fund af epiteloidcelle granulom med central nekrose +/- fund af syrefaste stave kan indikere, at der er tale om sygdom forårsaget af mykobakterier. Formalin-fiksering umuliggør dyrkning, dvs. mistænkes TB, skal prøvematerialet sendes til dyrkning før det fikseres. Hvis alt tilgængeligt materiale er formalinfikseret, kan mikroskopi og PCR være eneste mulighed for at stille TB diagnosen.

OBS: Formalinfikserede prøver skal håndteres og fremsendes på en særlig måde til SSI.

Behandling

TB-behandlingen varer minimum 6 måneder, og inddeles i en initialfase, hvor de to nøglestoffer isoniazid og rifampicin gives sammen med ethambutol og pyrazinamid, efterfulgt af en kontinuationsfase med kun isoniazid og rifampicin.

Hiv-smittede behandles ligeledes i 6 mdr.

Kontinuationsfasen forlænges til 9 mdr. behandling ved

• • Bevægeapparats-/knogle-TB

• • Var kavernedannelse på det initiale røntgenbillede

• • Fortsat er vækst i ekspektorat efter to måneders behandling

Standardbehandling af ukompliceret pulmonal og ekstrapulmonal tuberkulose hos voksne (TB i CNS, se dog senere i instruksen)

Ved behandling med isoniazid skal der suppleres med tbl. pyridoxin (B6-vitamin) 20 mg x 1 dgl. mhp. at forebygge neurotoksiske bivirkninger.

Medicin tages fastende, f.eks. om morgenen (½-1 time før morgenmad) eller om aftenen lige før sengetid (2 timer efter sidste måltid), idet absorption halveres med mad for både isoniazid og rifampicin.

Kan pt ikke tage tbl. og der derfor benyttes intravenøs administration er doseringen den samme som ved per oral dosering, dog findes pyrazinamid ikke til i.v. administration.

Dosisreduktion efter vægt hos voksne

Dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance <30 ml/min)

Tuberkulose i CNS

TB-meningitis er en akut behandlingskrævende tilstand, og behandling bør iværksættes på klinisk mistanke uden at afvente mikrobiologi. Diagnosen stilles bedst ved lumbalpunktur, hvorfor dette så vidt muligt bør foretages. Det er en specialist opgave på infektionsmedicinsk afdeling.

Øvrige undersøgelser

• • MR-scanning af cerebrum. Denne kan være normal eller kun vise små læsioner i corticalesulci og/eller hydrocephalus. Fund af inflammation svarende til basale meninges kan bestyrke mistanken om TB-meningitis. Hydrocephalus er en alvorlig komplikation og der kan i svære tilfælde være behov for liquordrænage.

• • Vanlig TB-udredning i henhold til TB-instruks. Hvis det ikke er muligt at få andet brugbart materiale, kan der sendes blod til dyrkning på SSI (ikke i vanlige bloddyrkningskolber, der sendes 10 ml heparinglas)

• • Quantiferon kan være negativ. Blodprøver kan i det hele taget være relativt upåfaldende, dog er hyponatriæmi et velbeskrevet fund.

Standardbehandling benyttes, idet alle stofferne penetrerer til CNS. Ethambutol dog kun, når meninges er inflammerede, og det kan derfor overvejes at give moxifloxacin eller (mindre potent) ethionamid som det fjerde stof i behandlingen de første to måneder. Rifampicin opnår kun 5-25% af serumværdier i spinalvæsken, og der skal derfor altid minimum gives 600 mg dgl. Isoniazid,

ethambutol og rifampicin findes til parenteral behandling. Pyrazinamid kan evt. gives længere end de sædvanlige 2 måneder, idet dette stof har en god CNS-penetration. Samlet behandlingsvarighed med isoniazid og rifampicin forlænges til ialt 12 måneder, evt. længere efter klinisk skøn, der er dog evidens for, at 6 måneder i nogle tilfælde kan være tilstrækkeligt.

Supplerende behandling med glucokortikoider

Prednison eller dexamethason er indiceret ved:

- tuberkuløs meningitis

- tuberkuløs perikarditis

- immunrekonstitutions syndrom

I.v. dexamethason 10mg x 4 i de første 4 dage ved tuberkuløs meningitis. Herefter tabl. prednisolon 1 mg/kg. Rifampicin øger omsætningen af prednisolon, og højere dosis kan være indiceret ved udtalt cerebralt ødem. Prednisolon udtrappes efter 4-8 uger over 1-2 uger.

Ved paradoksreaktion eller immunrekonstitutions syndrom kan der være behov for supplerende steroid behandling (prednisolon 1,25 mg/kg/dag typisk 50-80 mg/dag).

Graviditet og amning

TB er ikke en indikation for afbrydelse af et eksisterende svangerskab. Rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid kan anvendes, medens flourquinoloner og andre secondline-stoffer er kontraindicerede.

Kvinder må gerne amme under TB-behandling, men det spæde barn skal være under nøje observation for tegn på smitte og evt. behandles profylaktisk.

Bivirkninger

Den hyppigste bivirkning ved indledning af behandling er kvalme/opkastning, hvilket kan afhjælpes med anti-emetika. Vil ofte reduceres efter nogen tid.

Den mest alvorlige medikamentelle bivirkning er toksisk hepatitis. Den skyldes oftest pyrazinamid, men kan også udløses af rifampicin og isoniazid. Patienten skal informeres om at kontakte afdelingen ved tiltagende kvalme, mavesmerter og/eller opkastninger. Behandlingen medfører næsten altid nogen transaminaseforhøjelse, og dette skal ikke nødvendigvis medføre behandlingsstop.

Der bør pauseres såfremt

• • transaminase stigning > 5 x øvre normalværdi og

• • ved > 3 x øvre normalværdi, hvis patienten samtidigt har bivirkningssymptomer.

Man bør undersøge for viral hepatitis og genoptage behandlingen, når transaminaseniveauet nærmer sig 2 x øvre normalværdi.

Rifampicin genoptages først sammen med ethambutol, herefter isoniazid og til sidst pyrazinamid med tre til fire dages intervaller.

Patienterne skal informeres om ethambutols mulige, men sjældne, synsnervepåvirkning. Tegn på synsnervepåvirkning skal føre til øjeblikkelig seponering og henvisning til øjenlæge. Ved langvarig behandling med ethambutol (>2 måneder) overvejes synstest inkl. farvediskriminationstest.

OBS, at kvindelige patienter oplyses om

• • at effekten af hormonelle antikonceptionsmidler nedsættes under behandling med rifampicin, og at andre præventionsmidler må anbefales.

Vigtigste bivirkninger og interaktioner

Pauser i behandlingen

Det er særligt vigtigt at opretholde kontinuitet i behandlingen i initialfasen, hvor bakteriebyrden er størst. Under kontinuationsfasen tåles pauser bedre, særligt hvis patienten er blevet mikroskopi-negativ. Pauser kan dog forekomme f.eks. som følge af bivirkninger og dårlig kompliance.

Behandlings-justeringer ved pauser i behandling

Paradoxreaktion og immunrekonstitutions syndrom(IRIS, IRS)

Det er velkendt, at patientens tilstand kan synes at forværres under en ellers virksom behandling.

Tilstanden defineres ved klinisk eller radiologisk forværring eller tilkomst af nye læsioner efter mindst to ugers behandling. Det kan være vanskeligt at adskille fra behandlingssvigt udløst af enten patientbetingede eller resistensbetingede årsager. Særligt hiv-smittede patienter med et meget dårligt immunforsvar har tendens til at få symptomer på IRIS. Særligt alvorligt er det, når dette udspiller sig i centralnervesystemet, men det kan også medføre behov for kirurgisk intervention, når abscesser gendanner sig. Afhængig af sværhedsgrad kan IRIS behandles symptomatisk eller med antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), men ofte er behandling med glukokorticoid påkrævet.

Bestemmelse af serum koncentration

Er normalt ikke indiceret, men kan udføres i tvivlstilfælde. Formidles via SSI. Kan være relevant ved behandlingssvigt, langsomt behandlingsrespons, dårlig adhærens, bivirkninger eller ved samtidig behandling med interfererende medikamenter. Der er aktuelt muligt at få udført plasmakoncentrationsbestemmelse for: isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid, azitromycin, ciprofloxacin, clarithromycin, ethionamid, levofloxacin, linezolid, moxifloxacin, amikacin, meropenem, bedaqulin, ertapenem og sulfametoxazol med trimetoeprim, men listen ændres løbende. Bestemmelserne sker i samarbejde mellem et udenlandsk laboratorie koordineret af SSI.

Monitorering af behandling/ambulant opfølgning

Blodprøverne tages 1, 2 og 4 uger efter behandlingsopstart, og herefter månedligt.

Ambulant følges pt individuelt i opstarten, indtil kompliance og bivirkningsprofil kan vurderes. Når pt. er stabil vil det typisk være ambulant kontrol x 1/md.

Følgende kan anvendes til at monitorere alle pt.:

• • hb, leukocyttal, CRP og SR

• • albumin (ved fremskreden sygdom ofte nedsat, stiger i takt med, at almentilstanden bedres)

• • levertal (mhp. udelukkelse af toksicitet)

• • urat (de første 2 mdr)

• • vægt

Ved lunge TB:

• • røntgen af thorax efter 2 måneders behandling og ved behandlingsophør.

• • Ekspektorat til mikroskopi og dyrkning sendes hver måned eller indtil pt. ikke mere kan ekspektorere. Der skal optimalt foreligge 2 negative prøver med mindst en måneds mellemrum, hvoraf mindst en er fra 5. eller 6. behandlingsmåned som dokumentation for, at patienten er helbredt iht. WHO’s og ECDCs kriterier.

Ekstrapulmonal TB:

• • Her er det oftest kun muligt at følge infektionsmarkører og almentilstand.

• • Svind af proces kan monitoreres ved billeddiagnostik, idet opmærksomheden henledes på den ofte forekommende paradoksreaktion.

Ved TB meningitis:

• • Spinalvæsken kontrolleres jævnligt (f.eks. ugentligt i 4 uger), derefter ved kontrolindlæggelse med 1-3 måneders intervaller efter behov. Ved tydelig klinisk fremgang kan gentagne lumbalpunktur udelades

Efter behandlingsophør følges patienten ambulant med kontrol efter 3 og 12 måneder. Ved lunge TB tages rtg.thorax ved 12 mdr.

Hjemmeisolation

Hvis det lægefagligt vurderes, at patienten kan isoleres hjemme under sin initiale behandling for

TB, kan dette gennemføres under hensyntagen til infektionshygiejniske retningslinjer.

Følgende forhold skal iagttages i isolationsperioden:

-Husstandens medlemmer skal være de samme, som indekspatienten var samlevende med før diagnosen.

-Børn under 5 år og personer med svækket immunforsvar bør ikke opholde sig i eller besøge husstanden.

Anmeldelse og miljøundersøgelse

Tuberkulose er en af de individuelt anmeldelsespligtige sygdomme. Meldepligten påhviler den læge, der stiller diagnosen og starter behandling. Anmeldelsen foretages på formular 1515.

Patienten henvises til Miljøundersøgelse, Lungemed. afdeling mhp smitteopsporing. Der udfærdiges en liste med navn, CPR-nr og adresse på husstandskontakter og tilsvarende nære kontakter, som kan havde været eksponerede under og indtil 3 måneder før TB diagnosen.

Behandlingsresultatet af alle patienter skal indberettes til Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, SSI, der vidererapporterer til ECDC/WHO og laver årsopgørelser i EPI-NYT (se skema under bilag).

Resistent TB

MDR TB er forårsaget af M. tuberculosis-stammer, som er resistente for nøglestofferne rifampicin og isoniazid.

Hvis bakterierne tillige er resistente for flourquinolon og et af de ellers anvendte aminoglycosider klassificeres stammen som værende EXtensively Drug Resistant (XDR). Behandling af resistent TB er en specialistopgave i infektionsmedicinsk afdeling, og kræver individuel tilpasning. Ofte vil pt. bliver diskuteret nationalt i TB specialist forum.

Hvis der er resistens for et af firstline-stofferne, eller hvis patienten ikke kan tåle et eller flere af stofferne, kan det være nødvendigt at ændre behandlingen og evt. anvende et af de såkaldte secondline-stoffer. Flourquinoloner, især moxifloxacin, kan anvendes.

Behandlingsregimet for MDR-TB sammensættes, således at der gives mindst 5 aktive stoffer. Udgangspunktet er at der benyttes så mange virksomme firstline stoffer som muligt, samt moxifloxacin, bedaquiline, linezolid, clofazimine, cycloserin. Normalt er behandlingslængden forlænget til 18 – 24 måneder.

Behandling af resistent TB er under konstant udvikling både mht valg af stof og behandlingslængde, hvorfor der ikke kan gives specifikke generelle retningslinjer. Der henvises til nyeste international litteratur, WHOs guideline og diskussion i TB specialist forum.

Behandling ved resistens/intolerans

Anmeldelse og miljøundersøgelse

Tuberkulose er en af de individuelt anmeldelsespligtige sygdomme. Meldepligten påhviler den læge, der stiller diagnosen og starter behandling. Anmeldelsen foretages på formular 1515.

Patienten henvises til Miljøundersøgelse, Lungemed. afdeling mhp smitteopsporing. Der udfærdiges en liste med navn, CPR-nr og adresse på husstandskontakter og tilsvarende nære kontakter, som kan havde været eksponerede under og indtil 3 måneder før TB diagnosen.

Indrapportering af behandlingsudfald er frivillig, men afdelingerne har besluttet at gøre dette. Behandlingsresultatet af alle patienter skal således indberettes til Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse, SSI, der vidererapporterer til ECDC/WHO og laver årsopgørelser i EPI-NYT. Skema kan downloades via Dansk Selskab for Infektionsmedicin’s hjemmeside:

http://infmed.dk/download?UID=3ff1d1a0947bf5c199ad7f12d80e7c644f22d14e

Referencer

• • Tuberkulosebekæmpelse i Danmark. Et nationalt tuberkuloseprogram 2018. Udarbejdet af en arbejdsgruppe udpeget af Dansk Lungemedicinsk Selskab, Dansk Selskab for Infektionsmedicin, Dansk Pædiatrisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi og Statens Serum Institut.

• • WHO guideline for drug-resistens TB: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/130918/1/9789241548809_eng.pdf?ua=1