Ignorer kommandoer på båndet
Gå til hovedindhold

Vejledning for behandling af systemiske svampeinfektioner hos voksne

Indholdsfortegnelse

Baggrund1

Systemiske infektioner med gærsvampe1

Mikrobiologi2

Behandling2

Infektioner med Cryptococcus neoformans /Cryptococcus gattii3

Systemiske infektioner med skimmelsvampe4

Invasiv aspergillose4

Øvrige skimmelsvampe5

Infektioner med dimorfe svampe5

Empirisk svampebehandling5

Referencer6

Baggrund

Denne vejledning gælder empirisk og målrettet behandling af systemiske mykoser hos voksne.

 

Systemiske mykoser omfatter disseminerede og invasive svampeinfektioner i normalt sterile organer og forårsages af:

  • • Gærsvampe, der udgør en del af den normale mikroflora på slimhinder.

  • • Skimmelsvampe, der findes vidt udbredt i naturen, og som via inhalation primært giver infektion i lunger og luftveje.

  • • Dimorfe svampe, som findes endemisk i geografisk afgrænsede områder uden for Europa, ofte i jord, og via inhalation primært giver infektion i lungerne.

 

Risikofaktorer: bredspektret antibiotisk behandling, abdominalkirurgi især ved perforation af hulorgan, intravenøse katetre, parenteral ernæring, immunsuppression, og kronisk lungesygdom (aspergillose).

Systemiske infektioner med gærsvampe

Diagnosen stilles ofte ved positivt fund i bloddyrkning /normalt sterile områder. Ved positivt fund i bloddyrkning behandles altid pga. den generelt høje mortalitet samt risiko for sekundære foci.

Fokus for infektion og mulighed for sanering af dette er afgørende for valg og varighed af den målrettede antimykotiske behandling.

Ved candidæmi indledes behandling med echinocandin (Caspofungin og Anidulafungin anses for ligeværdige), alternativt liposomal Amphotericin B, idet incidensen af azol-resistente Candida arter er stigende.

Echinocandiner penetrerer ikke til CNS, hvorfor azol eller Amphotericin B foretrækkes ved CNS infektion eller chorioretinitis.

Uanset fokus bør skift af i.v. kateter overvejes grundet risiko for sekundær kolonisering.

Selv hvis det drejer sig om et meget ”kostbart” CVK tilrådes det at skifte katetret, såfremt patienten har kontinuerligt positive bloddyrkninger.

Der bør desuden foretages øjenlæge tilsyn (ikke akut) ved alle candidæmier, da et evt. sekundært fokus vil kræve forlængelse af behandlingsvarigheden.

Behandlingsvarighed er minimum 14 dage efter sidste positive fund hos patienter, som ikke har svær neutropeni eller tilsvarende immunsuppression. Såfremt der udelukkende er tale om i.v. kateterassocieret infektion kan behandlingslængden oftest begrænses til få dage efter at kateteret er skiftet eller fjernet. Det anbefales at foretage mindst to bloddyrkniger inden for første behandlingsuge som dokumentation for at infektion er under kontrol.

Ved gennembrud på behandlingen med positiv bloddyrkning efter mere end 5 dages relevant antimykotisk behandling bør primært overvejes et usaneret fokus inkl intravaskulære katetre. I gentagelsestilfælde kan det være aktuelt at foretage resistensbestemmelse af det seneste svampeisolat.

Behandlingen af infektioner i hjerte, centralnervesystem eller knogler/led, bør altid konfereres med Infektionsmedicinsk afdeling eller Klinisk Mikrobiologi.

Mikrobiologi

Klinisk Mikrobiologi foretager identifikation af svampeisolater fra bloddyrkninger og fra øvrige relevante prøver. Statens Serum Institut (SSI) foretager resistensbestemmelse af 1 isolat per episode fra blod og spinalvæsker som led i landsdækkende overvågning. Gentagne positive bloddyrkninger kan give anledning til at overveje resistensudvikling; ny resistensbestemmelse udføres efter nærmere aftale.

Behandling

Behandling før identifikation (intravenøs):

1.valg

Anidulafungin

1.dag 200 mg x 1 iv, derefter 100 mg x 1 iv

eller

Caspofungin

1.dag 70 mg x 1 iv, derefter 50 mg x 1 iv. Ved vægt > 80 kg 70 mg x 1

(Bemærk: Echinocandiner må ikke anvendes ved CNS infektion)

 

2.valg

Liposomal Amphotericin B

3 mg/kg x 1 iv

 

Behandling efter identifikation (intravenøs):

Candida albicans/parapsilosis/tropicalis

Efter 5 dages echinocandin / Amphotericin B behandling deeskaleres der til

Fluconazol

1.dag 800 mg x 1 iv, derefter 400 mg x 1 iv

ved klinisk fremgang, vedvarende negative bloddyrkninger og ingen påviste sekundære foci.

Ved fund af C.parapsilosis kan deeskalering foretages hurtigere.


Candida glabrata/krusei

Fortsætter Echinocandin

Anidulafungin 100 mg x 1 iv eller Caspofungin 50 mg x 1 iv (ved vægt > 80 kg 70 mg x 1 iv)

eller

Liposomal Amphotericin B

3 mg/kg x 1 iv

 

Candida species, øvrige

For øvrige Candida arter konfereres med Klinisk Mikrobiologi eller Infektionsmedicinsk afdeling. Øvrige Candida species er dog oftest fluconazol følsomme.

 

Opfølgende behandling (peroral):

Overgang til peroral behandling er en mulighed, når patient kan overgå til ambulant status ud fra en samlet klinisk vurdering.

 

Candida albicans/parapsilosis/tropicalis

Fluconazol

400 mg x 1 po

 

Candida glabrata/krusei

Voriconazol

1.dag 6 mg/kg x 2 po, derefter 4 mg/kg x 2 po

Bemærk: Ved overgang til peroral behandling af fungæmier forårsaget af Candida glabrata/krusei kan azoler anvendes ved følsomme isolater. Bør dog generelt foregå ved individuel vurdering grundet voriconazols bivirkningsprofil.

Infektioner med Cryptococcus neoformans /Cryptococcus gattii

Cryptococcus neoformans/gattii er kapselbærende gærsvampe, som er ukønnede former af basiomyceter, hvoraf Filobasidiella er bedst beskrevet. Der er formodning om, at der findes 7 forskellige arter. Kryptokokker giver overvejende anledning til lunge og CNS infektioner. Kryptokokkose forekommer hos HIV patienter, andre typer immunsupprimerede patienter, men lejlighedsvis også hos patienter uden kendt grundsygdom.

Ved mistanke om eller påvist kryptokokkose bør patienten overflyttes til Infektionsmedicinsk afdeling til videre udredning og behandling.

Dissemineret sygdom (inkl.meningoencephalitis, svær pulmonal kryptokokkose samt fungæmia)

Ved mistanke om dissemineret kryptokokkose eller fund i bloddyrkning af Cryptococcus skal CNS involvering udelukkes. Diagnosen stilles ved lumbalpunktur med dyrkning kombineret med kryptokokantigen undersøgelse (SSI).

 

Indledende behandling:

1.valg

Liposomal Amphotericin B

3 - 5 mg/kg x 1 iv i minimum 2 uger

i kombination med

Flucytosin (Sygehusapoteket bør kontaktes med henblik på om det er muligt at skaffe et godkendt produkt)

25 mg/kg x 4 iv i minimum 2 uger.

 

Flucytosin har et snævert terapeutisk interval, og derfor bør behandlingen monitoreres med koncentrationsmålinger. Aktuelt foretages denne via SSI.

 

2.valg

Liposomal Amphotericin B

3 - 5 mg/kg x 1 iv

i kombination med

Fluconazol

800 – 1200 mg x 1 iv

 

Herefter gentages lumbalpunkturen, ved positivt fund bør foretages resistensbestemmelse og CT/MR med henblik på fokale CNS komplikationer.

  • • Ved negativ CSF gives konsoliderende behandling, se nedenfor.

  • • Ved fortsat positiv mikroskopi og/eller positiv dyrkning fra CSF, gives:

 

Liposomal Amphotericin B

3 - 5 mg/kg x 1 iv i yderligere 1-2 uger.

Herefter konsoliderende behandling, se nedenfor.

 

Konsoliderende behandling:

Fluconazol

400 - 800 mg x 1 po. i min 8 uger

Herefter gentages lumbalpunkturen for at bekræfte kurativt respons. Ved negativ CSF (mikroskopi og dyrkning) gives vedligeholdelsesbehandling.

 

Vedligeholdelsesbehandling:

Fluconazol

200 – 400 mg x 1 po i minimum 6-12 måneder

Det kan afhængigt af patientens immunstatus være nødvendigt at give denne behandling livslangt.

 

Pulmonal kryptokokkose (uafhængig af immunstatus)

Milde/moderate symptomer, uden diffuse pulmonale infiltratter:

Fluconazol

400 mg x 1 i 6-12 måneder

 

Svær pulmonal kryptokokkose: se dissemineret sygdom.

Systemiske infektioner med skimmelsvampe

Invasiv aspergillose

Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer fra akut til kronisk infektion. Sjældent ses ekstrapulmonale manifestationer f.eks CNS sygdom, endocarditis osv.

Alle positive dyrkningsfund skal sammenholdes med kliniske fund samt billeddiagnostiske undersøgelser. Hos immuninkompetente patienter, herunder organ- og knoglemarvstransplanterede, er tærsklen for behandling lav, når der foreligger positivt dyrkningsfund. Ofte kan billeddiagnostiske forandringer først påvises når immunstatus bedres (immunrekonstitutionssyndrom).

Undersøgelse for Aspergillus galactomannan antigen kan udføres på blod, BAL væske, spinalvæske eller biopsi, og et positivt fund kan støtte diagnosen. Aspergillus er imidlertid allestedsforekommende, og forurening af patientprøven er derfor en mulighed. Det anbefales derfor, at en ny prøve undersøges ved fund af en værdi (ELISA index) > 0.5. Falsk negativt fund kan ses hos patienter, som ikke har neutropeni, og hos patienter i svampebehandling med aktivitet over for skimmelsvampe.
BAL er velegnet til undersøgelse for galactomannan og kan anvendes som konfirmatorisk undersøgelse, hvis der fortsat er mistanke om pulmonal aspergillose (evt. som led i dissemineret infektion).

Analysen udført på serum er mest sensitiv hos neutropene patienter, formentligt fordi antigen-mængden i blodet er højere og antistofproduktion er begrænset.

Visse andre sjældne svampe indeholder også galactomannan i deres cellevæg og kan derfor give anledning til positiv galactomannan test.

Antistofundersøgelse kan overvejes hos immunkompetente patienter ved radiologiske forandringer, som er forenelige med invasiv aspergillose.

 

A. fumigatus er den hyppigste Aspergillus art i den tempererede klimazone og almindeligvis følsom over for azoler som voriconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende resistens mod et eller flere azoler, bl.a pga azolforbrug i landbruget og i tekstiler. Resistens ses hos omkring 5% af kliniske A. fumigatus isolater og er påvist hos isolater fra såvel azol behandlede som azol naive patienter.

 

Behandling

1.valg

Voriconazol

1.dag 6 mg/kg x 2 iv/po, derefter 4 mg/kg x 2 iv/po

 

2.valg

Liposomal Amphotericin B

3 mg/kg x 1 iv

 

Ved dokumenteret invasiv aspergillose er 1.valg voriconazol. Ved ikke-akut/invasiv aspergillose eller som konsoliderende behandling kan skiftes til itraconazol

300 mg x 2 po i 1-3 dage, derefter 200 mg x 2 po, såfremt resistensbestemmelse har bekræftet itraconazol følsomhed. Monitorering af serumkoncentration (SSI).

Behandlingsvarighed: oftest 6-12 uger. Længere behandling kan være aktuel ved fortsat/gentagen immunsuppression/neutropeni. Monitorering af effekt: klinik, radiologi og surrogatmarkører f.eks faldende Aspergillus galaktomannan antigen. Graden af immunsuppression er helt afgørende for behandlingsrespons- og længde.

 

Patienter som tidligere er behandlet for aspergillose og efterfølgende gennemgår cytostatisk behandling, bør være i profylaktisk antimykotisk behandling som dækker Aspergillus, så længe de er neutropene.

Øvrige skimmelsvampe

Zygomyces spp, Fusarium spp, Scedosporium spp. Resistensen kan ikke forudsiges, og der bør tilstræbes hurtig identifikation og resistensbestemmelse. Behandling konfereres med Klinisk Mikrobiologi /Infektionsmedicinsk afdeling.

Ved empririsk behandling 1.valg Amphotericin B

Infektioner med dimorfe svampe

Endemiske svampearter, fx. Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis og Penicillium marneffei er sjældent forekommende. Nogle infektioner kan blive klinisk manifeste mange år efter eksponering under et udlandsophold. Ved mistanke om infektion med dimorfe svampe bør der konfereres med Klinisk Mikrobiologi/Infektionsmedicinsk afdeling.

Empirisk svampebehandling

Det kan være relevant i særlige situationer at supplere empirisk antibakteriel behandling med svampebehandling. Det bør altid være en individuel vurdering mht. sandsynligheden for systemisk svampeinfektion og behandlingsindikation.

Oftest vil man overveje empirisk svampebehandling ved feber hos kritisk syge abdominalkirurgiske- og thoraxkirurgiske patienter (lækage fra oesophagus eller mave-tarmkanalen), ved nogle former for urinvejskirurgi, samt ved feber hos immunsupprimerede patienter med medicinske/hæmatologiske sygdomme, inkl febril neutropeni.

 

 

Mistanke om Candida infektion

Mistanke om Aspergillus infektion

Kritisk syge inkl patienter indlagt på Intensiv afdeling

1.valg Anidulafungin

eller

Caspofungin

 

2.valg Liposomal Amphotericin B

1.valg Voriconazol

 

 

2.valg Liposomal Amphotericin B

Febril neutropeni > 4 dage trods bredspektret antibakteriel behandling

1.valg Caspofungin *

2.valg Liposomal Amphotericin B

* Anidulafungin: evidens mangler for behandling af Aspergillus-infektioner.

Ved mistanke om skimmelsvampeinfektion ikke forårsaget af Aspergillus er 1.valg liposomal Amphotericin B

Referencer

  • • RADS: Behandlingsvejledning for systemisk antimykotisk behandling. Version 2. 2016

  • • RADS: Baggrundsnotat for systemisk antimykotisk behandling af kritisk syge, herunder patienter indlagt på intensive afdelinger inkl. børn. 2016

  • • RADS: Baggrundsnotat for systemisk antimykotisk behandling af immunsupprimerede hæmatologiske patienter inkl. børn. 2016

  • • www.Promedicin.dk

  • • www.ssi.dk/diagnostik

  • • Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America

  • • Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America.

  • • Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis. 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America