Indholdsfortegnelse

Baggrund1

Systemiske infektioner med gærsvampe1

Mikrobiologi2

Behandling2

Infektioner med Cryptococcus neoformans /Cryptococcus gattii3

Systemiske infektioner med skimmelsvampe4

Invasiv aspergillose4

Øvrige skimmelsvampe5

Infektioner med dimorfe svampe5

Empirisk svampebehandling5

Referencer6

Baggrund

Denne vejledning gælder empirisk og målrettet behandling af systemiske mykoser hos voksne.

Systemiske mykoser omfatter disseminerede og invasive svampeinfektioner i normalt sterile organer og forårsages af:

• • Gærsvampe, der udgør en del af den normale mikroflora på slimhinder.

• • Skimmelsvampe, der findes vidt udbredt i naturen, og som via inhalation primært giver infektion i lunger og luftveje.

• • Dimorfe svampe, som findes endemisk i geografisk afgrænsede områder uden for Europa, ofte i jord, og via inhalation primært giver infektion i lungerne.

Risikofaktorer for systemisk Candida-infektion: bredspektret antibiotisk behandling, abdominalkirurgi især ved perforation af hulorgan, intravenøse katetre, parenteral ernæring, immunsuppression. Risikofaktorer for invasiv aspergillose: immunsupression, højdosis steroidbehandling, kronisk lungesygdom og visse svære virusinfektioner (influenza, COVID-19).

Systemiske infektioner med gærsvampe

Diagnosen stilles ofte ved positivt fund i bloddyrkning/dyrkning fra et normalt sterilt område. Ved positivt fund i bloddyrkning behandles altid pga. den generelt høje mortalitet samt risiko for sekundære foci.

Fokus for infektion og mulighed for sanering af dette er afgørende for valg og varighed af den målrettede antimykotiske behandling.

Ved candidæmi indledes behandling med echinocandin (caspofungin og anidulafungin anses for ligeværdige), alternativt liposomal amphotericin B, idet incidensen af infektion med azol-resistente Candida arter er stigende.

Echinocandiner penetrerer ikke til CNS og øje, hvorfor azol eller liposomal amphotericin B foretrækkes ved CNS infektion eller chorioretinitis/endopthalmitis.

Uanset fokus bør skift af i.v. kateter overvejes grundet risiko for sekundær kolonisering.

Selv hvis det drejer sig om et meget ”kostbart” CVK tilrådes det at skifte katetret, såfremt patienten har kontinuerligt positive bloddyrkninger.

Der bør desuden foretages øjenlæge tilsyn (ikke akut) ved alle candidæmier, da et evt. sekundært fokus vil kræve forlængelse af behandlingsvarigheden. Øjenlæge tilsyn anbefales indenfor 1 uge, hos neutropene patienter optimalt gentages efter resolution af neutropeni.

Behandlingsvarighed er minimum 14 dage efter sidste positive bloddyrkning hos patienter, som ikke har svær neutropeni eller tilsvarende immunsuppression. Ved endophthalmit behandlingsvarighed minimum 4-6 uger. Såfremt der udelukkende er tale om i.v. kateterassocieret infektion kan behandlingslængden oftest begrænses til få dage efter at kateteret er skiftet eller fjernet.

Der bør tages mindst to bloddyrkninger inden for første behandlingsuge, som dokumentation for at infektion er under kontrol.

Ved gennembrud på behandlingen med positiv bloddyrkning efter mere end 5 dages relevant antimykotisk behandling bør primært overvejes et usaneret fokus inklusiv intravaskulære katetre. I gentagelsestilfælde kan det være aktuelt at foretage resistensbestemmelse af det seneste svampeisolat.

Behandlingen af infektioner i hjerte, centralnervesystem eller knogler/led, bør altid konfereres med Infektionsmedicinsk afdeling eller Klinisk Mikrobiologisk Afdeling (KMA).

Mikrobiologi

KMA foretager identifikation af svampeisolater fra bloddyrkninger og fra øvrige relevante prøver. Statens Serum Institut (SSI) foretager resistensbestemmelse af 1 isolat per episode fra blod og spinalvæsker som led i landsdækkende overvågning. Gentagne positive bloddyrkninger kan give anledning til at overveje resistensudvikling, ny resistensbestemmelse udføres efter nærmere aftale.

Behandling

Behandling før identifikation (intravenøs, IV):

1.valg

anidulafungin

1.dag 200 mg x 1 IV, derefter 100 mg x 1 IV

eller

caspofungin

1.dag 70 mg x 1 IV, derefter 50 mg x 1 IV. Ved vægt > 80 kg 70 mg x 1

(Bemærk: echinocandiner må ikke anvendes ved CNS infektion eller endophthalmit)

2.valg

liposomal amphotericin B 3 mg/kg x 1 IV

Behandling efter identifikation (intravenøs, IV):

Candida albicans/tropicalis

Efter 5 dages echinocandin eller liposomal amphotericin B behandling deeskaleres der til

fluconazol

1.dag 800 mg x 1 IV, derefter 400 mg x 1 IV

ved klinisk fremgang, vedvarende negative bloddyrkninger og ingen påviste sekundære foci.

Candida parapsilosis

Behandlingen deeskaleres til fluconazol så snart identifikation foreligger med dosering som ovenfor.

Candida glabrata/krusei

Fortsætter behandling som ”Behandling før identifikation (intravenøs)”:

Candida species, øvrige

For øvrige Candida arter konfereres med KMA eller Infektionsmedicinsk afdeling. Øvrige Candida species er dog oftest fluconazol følsomme.

Opfølgende behandling (oral, OR):

Overgang til peroral behandling er en mulighed, når patient kan overgå til ambulant status ud fra en samlet klinisk vurdering.

Candida albicans/parapsilosis/tropicalis

fluconazol 400 mg x 1 OR

Candida glabrata/krusei

Ingen sikker peroral behandling.

Infektioner med Cryptococcus neoformans /Cryptococcus gattii

Cryptococcus neoformans/gattii er kapselbærende gærsvampe, som giver overvejende anledning til lunge- og CNS infektioner. Kryptokokkose forekommer hos HIV patienter, andre typer immunsupprimerede patienter, men lejlighedsvis også hos patienter uden kendt grundsygdom.

Ved mistanke om eller påvist kryptokokkose bør patienten overflyttes til Infektionsmedicinsk afdeling til videre udredning og behandling.

Dissemineret sygdom (inkl.meningoencephalitis, svær pulmonal kryptokokkose samt fungæmia)

Ved mistanke om dissemineret kryptokokkose eller fund i bloddyrkning af Cryptococcus skal CNS involvering udelukkes. Diagnosen stilles ved lumbalpunktur med dyrkning kombineret med kryptokokantigen undersøgelse (SSI).

Indledende behandling:

1.valg

liposomal amphotericin B 3 - 4 mg/kg x 1 IV

+

flucytosin 25 mg/kg x 4 OR/IV i minimum 2 uger.

Flucytosin har et snævert terapeutisk interval, og derfor bør behandlingen monitoreres med koncentrationsmålinger, der indledes efter 3-5 doser (se SSIs diagnostiske håndbog for rekvirering og tolkning). Sygehusapoteket skal kontaktes med henblik på om det er muligt at skaffe et godkendt flucytosin produkt.

2.valg

liposomal amphotericin B 3 – 4 mg/kg x 1 IV

+

fluconazol 800 mg x 1 OR/IV

Herefter gentages lumbalpunkturen, ved positivt fund bør foretages resistensbestemmelse og CT/MR med henblik på fokale CNS komplikationer.

• • Ved klinisk respons og negativ CSF gives konsoliderende behandling, se nedenfor.

• • Ved fortsat positiv mikroskopi og/eller positiv dyrkning fra CSF fortsættes behandling som ovenfor i yderligere 2 uger. Herefter ny lumbalpunktur og stillingtagen til konsoliderende behandling.

Konsoliderende behandling:

fluconazol 400 - 800 mg x 1 OR i minimum 8 uger

Herefter gentages lumbalpunkturen for at bekræfte kurativt respons. Ved negativ CSF (mikroskopi og dyrkning) gives vedligeholdelsesbehandling.

Vedligeholdelsesbehandling:

fluconazol 200 – 400 mg x 1 OR

Vedligeholdelsesbehandling seponeres efter minimum 12 måneder.

Pulmonal kryptokokkose (uafhængig af immunstatus)

Milde/moderate symptomer, uden diffuse pulmonale infiltratter:

fluconazol 400 mg x 1 i 6-12 måneder

Svær pulmonal kryptokokkose: se dissemineret sygdom.

Systemiske infektioner med skimmelsvampe

Invasiv aspergillose

Invasiv aspergillose optræder hyppigst som pulmonal aspergillose og omfatter et spektrum af manifestationer fra akut til kronisk infektion. Sjældent ses ekstrapulmonale manifestationer f.eks CNS sygdom, endocarditis osv.

Alle positive dyrkningsfund skal sammenholdes med kliniske fund samt billeddiagnostiske undersøgelser. Hos immuninkompetente patienter, herunder organ- og knoglemarvstransplanterede, er tærsklen for behandling lav, når der foreligger positivt dyrkningsfund. Ofte kan billeddiagnostiske forandringer først påvises når immunstatus bedres (immunrekonstitutionssyndrom).

Undersøgelse for Aspergillus galactomannan antigen kan udføres på blod, BAL væske, spinalvæske eller biopsi, og et positivt fund kan støtte diagnosen. Aspergillus er imidlertid allestedsforekommende, og forurening af patientprøven er derfor en mulighed. Det anbefales derfor, at en ny prøve undersøges ved fund af en værdi (ELISA index) > 0.5. Falsk negativt fund kan ses hos patienter, som ikke har neutropeni, og hos patienter i svampebehandling med aktivitet over for skimmelsvampe.
BAL er velegnet til undersøgelse for galactomannan og kan anvendes som konfirmatorisk undersøgelse, hvis der fortsat er mistanke om pulmonal aspergillose (evt. som led i dissemineret infektion). Galactomannan verifikation i BAL har højere sensitivitet sammenlignet med gallactomannan undersøgelse i blod.

Analysen udført på serum er mest sensitiv hos neutropene patienter, formentligt fordi antigen-mængden i blodet er højere og antistofproduktion er begrænset.

Visse andre sjældne svampe indeholder også galactomannan i deres cellevæg og kan derfor give anledning til positiv galactomannan test.

Desuden kan man undersøge for Aspergillus DNA inklusiv azolresistens på BAL.

Antistofundersøgelse kan overvejes hos immunkompetente patienter ved radiologiske forandringer, som er forenelige med invasiv aspergillose.

A. fumigatus er den hyppigste Aspergillus art i den tempererede klimazone og almindeligvis følsom over for azoler som voriconazol, posaconazol og itraconazol. Imidlertid ses nu stigende resistens mod et eller flere azoler, bl.a pga azolforbrug i landbruget og i tekstiler. Resistens ses hos omkring 6% af kliniske A. fumigatus isolater og er påvist hos isolater fra såvel azol behandlede som azol naive patienter.

Behandling

1.valg

voriconazol

1.dag 6 mg/kg x 2 IV/OR, derefter 4 mg/kg x 2 IV/OR

eller

isavuconazol

200 mg hver 8. time i 48 timer, svarende til i alt 6 doser.

herefter 200 mg x 1 IV/OR, med start 12-24 timer efter sidste initialdosering.

2.valg

liposomal amphotericin B 3 mg/kg x 1 IV

Ved dokumenteret invasiv aspergillose er 1.valg voriconazol, alternativt ved intolerence/bivirkniger isavuconazol. Monitorering af serumkoncentration er nødvendig ved behandling med voriconazol og isavuconazol (udføres af SSI).

Behandlingsvarighed: oftest 6-12 uger. Længere behandling kan være aktuel ved fortsat/gentagen immunsuppression/neutropeni. Monitorering af effekt: klinik, radiologi og surrogatmarkører f.eks faldende Aspergillus galactomannan antigen. Graden af immunsuppression er helt afgørende for behandlingsrespons- og længde.

Patienter som tidligere er behandlet for aspergillose og efterfølgende gennemgår cytostatisk behandling, bør være i profylaktisk antimykotisk behandling som dækker Aspergillus, så længe de er neutropene.

Øvrige skimmelsvampe

Mucorales, Fusarium spp, Scedosporium spp. Resistensen kan ikke forudsiges, og der bør tilstræbes hurtig identifikation og resistensbestemmelse. Behandling konfereres med KMA/Infektionsmedicinsk afdeling.

Ved empririsk behandling 1.valg liposomal amphotericin B, ved fusariose anbefales kombination af liposomal amphotericin B med voriconazol (for at sikre mindst et virksom stof, da Fusarium arter har varierende følsomhed for antimykotika). Ved Scedosporium spp er 1.valg voriconazol.

Ved behandling af mucormycose anbefales liposomal amphotericin B 5 mg/kg/døgn.

Infektioner med dimorfe svampe

Endemiske svampearter, fx. Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis og Talaromyces marneffei er sjældent forekommende. Nogle infektioner kan blive klinisk manifeste mange år efter eksponering under et udlandsophold. Ved mistanke om infektion med dimorfe svampe bør der konfereres med KMA/Infektionsmedicinsk afdeling.

Empirisk svampebehandling

Det kan være relevant i særlige situationer at supplere empirisk antibakteriel behandling med svampebehandling. Det bør altid være en individuel vurdering mht. sandsynligheden for systemisk svampeinfektion og behandlingsindikation.

Oftest vil man overveje empirisk svampebehandling ved feber hos kritisk syge abdominalkirurgiske- og thoraxkirurgiske patienter (lækage fra oesophagus eller mave-tarmkanalen), ved nogle former for urinvejskirurgi, samt ved feber hos immunsupprimerede patienter med medicinske/hæmatologiske sygdomme, inklusiv febril neutropeni.

* Anidulafungin: evidens mangler for behandling af Aspergillus-infektioner.

Ved mistanke om skimmelsvampeinfektion ikke forårsaget af Aspergillus er 1.valg liposomal amphotericin B (dog resistens kan forekomme, f.eks ved Fusarium eller Scedosporium).

Vigtigt, bemærk om forskellig formuleringer af amphotericin B

Parenteral amphotericin B er i Danmark tilgængelig som en liposomal formulering, hvor amphotericin B er indesluttet i liposomer (AmBisome®) og som en non-lipid (natrium deoxycholat) formulering (Fungizone®) til behandling af svære svampeinfektioner. Da begge produkter har en styrke på 50 mg og samme aktive substans, er der stor risiko for, at disse to produkter bliver forvekslet. Det er derfor yderst vigtigt, at produktnavn og dosis kontrolleres omhyggeligt, inden produktet administreres.

Som udgangspunkt bruges i Region Nordjylland kun liposomal amphotericin B (AmBisome®)  til systemisk behandling.

Overdosering med amphotericin B kan i værste fald resultere i fatalt hjerte- og respirationsstop. Overdoseringer forekommer, når der sker en forveksling af de to lægemidler, hvor der ved en fejl bliver administreret Fungizone® i stedet for AmBisome®, i den dosis og med den infusionshastighed, som er anbefalet for AmBisome®. Flere tilfælde af dødsfald som følge af forveksling er beskrevet.

I tilfælde af overdosering af amphotericin B skal behandlingen straks afbrydes, og patientens kliniske tilstand skal monitoreres nøje, herunder nyre-, lever- og hjertefunktion, hæmatologisk status og elektrolytter. Den efterfølgende behandling bør være symptomatisk. Der findes ingen specifik antidot til amphotericin B. Amphotericin B kan ikke fjernes ved hæmodialyse.

Referencer

• • RADS: Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for systemisk antimykotisk behandling. Version 2.5 april 2020 (www.medicinraadet.dk eller www.rads.dk)

• • RADS: Baggrundsnotat for systemisk antimykotisk behandling af kritisk syge, herunder patienter indlagt på intensive afdelinger inkl. børn. 2016 (www.rads.dk)

• • RADS: Baggrundsnotat for systemisk antimykotisk behandling af immunsupprimerede hæmatologiske patienter inkl. børn. 2016 (www.rads.dk)

• • www.Promedicin.dk

• • https://www.ssi.dk/produkter-og-ydelser/diagnostik

• • Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America

• • Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Cryptococcosis. 2020.

• • www.uptodate.com. Cryptococcus neoformans meningoencephalitis in patients with HIV: Treatment and prevention.

• • www.uptodate.com. Cryptococcus neoformans: Treatment of meningoencephalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients

• • www.uptodate.com. www.uptodate.comClinical management and monitoring during antifungal therapy for cryptococcal meningoencephalitis in patients with HIV.

• • Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis. 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America

• • Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium, O.A. Cornely et al. Lancet Infect Dis, November 4, 2019