Megaloblastær anæmi
B12-vitaminmangel
B12-vitaminmangel
Biokemi
Årsager til vitamin B12-mangel
Symptomer/kliniske manifestationer
Undersøgelser
Diagnosestrategi
Behandling
Blodtransfusion
Kobalaminresponsiv sygdom versus kobalaminmangel
Prognose
Monitorering
Referencer
B12-vitamin (kobalamin) spiller en vigtig rolle i DNA-syntesen og nervesystemets funktion.
Mangel på B12-vitamin kan derfor medføre et bredt spektrum af hæmatologiske og neurologiske forstyrrelser, som ofte kan være reversible ved tidlig diagnose og hurtig behandling.
Biokemi
B12-vitamin fungerer som kofaktor i 2 enzymatiske reaktioner.
I den første konverteres methylmalonat til succinyl-CoA, og i den anden konverteres homocystein til metionin med samtidig omdannelse af methyltetrahydrofolat til tetrahydrofolat(THF) ved brug af både B12-vitamin og folat som koenzymer.
THF er en vigtig kofaktor i DNA–syntesen. Forstyrrelse af DNA syntesen medfører morfologiske forandringer i knoglemarven med forekomst af megaloblaster (store celler med asynkroni mellem kerne og cytoplasmasudvikling, ofte med modent cytoplasma).
Årsager til vitamin B12-mangel
Desuden ses i pædiatrisk regi sjældne, kongenitte tilstande:
Symptomer/kliniske manifestationer
• Hæmatologisk: Gradvis udviklet makrocytær anæmi. Undertiden ses makrocytose uden anæmi. Makrocytosen kan maskeres ved samtidig jernmangelanæmi. Desuden kan ses leukopeni og trombocytopeni. I udstrygninger af perifert blod ses ofte hypersegmenterede neutrofile (over 6 segmenter) og makroovalocytter med svag central bleghed. LDH forhøjet med baggrund i intramedullær hæmolyse.
Knoglemarven er hyperplastisk med megaloblastære træk, som rammer alle tre linier (modningsasynkroni mellem kerne og cytoplasma ).
• Neurologisk: De neurologiske forstyrrelser skyldes degenerative forandringer med demyelisering af side-, bagstrenge og perifere nerver. Obs. B12-vitaminmangel kan optræde udelukkende med neuropsykiatriske symptomer uden anæmi.
Tidlige symptomer er ofte paræstesier i ekstremiteter og tunge. Senere udvikles tab af stillingssans, ataksi, spasticitet, pareser og sphincterforstyrrelse.
• Psykiatrisk: Irritabilitet, apati, somnolens, depression, demens og psykose.
• Gastroenterologisk: Ca. 50% af patienter med perniciøs anæmi har glossitis med stærk rød, glat og øm tunge. Nedsat smagssans, nedsat appetit og diare kan forekomme.
Undersøgelser
• S-kobalamin – lav (referenceinterval = 200- 600 pmol/l). Er ikke specifik for B12-vitaminmangel, da lave værdier optræder i andre situationer (fx folatmangel, graviditet, HIV-infektion, myelomatose, transkobalamin i mangel og hos patienter under epileptiske behandling). Ca. 25% af patienter over 65 år med lavt B12 har ikke forhøjet MMA.
• S-folat – kan være lav (referenceinterval > 6 nmol/l).
Hvis B12-vitaminværdier og patientens symptomer/kliniske fund vækker mistanken om B12-vitaminmangel overvejes følgende undersøgelser:
• Hæmolyse prøver: Retikulocytter (normal eller nedsat på grund af ineffektiv erytropoiese), haptoglobin lav, bilirubin (normal eller let øget), LDH ofte betydeligt forhøjet.
• S-Metylmalonat(MMA) – forhøjet (referenceinterval = 0,08 – 0,28μmol/L). Forhøjet MMA ses også ved nedsat nyrefunktion.
• S-Homocystein – forhøjet (referenceinterval = 5 – 15 μmol/L). Er en meget sensitiv indikator for klinisk B12-vitaminmangel, men uspecifik da homocystein er forhøjet ved bl.a. nyreinsufficiens, folat- og B6-vitaminmangel.
• Antistoffer mod intrinsic factor (påvises hos 50% af patienter med perniciøs anæmi).
• Antistoffer mod parietal celler (hos 80% af patienter med perniciøs anæmi). Uspecifik da den findes positiv ved andre autoimmune sygdomme.
• Gastroskopi: Øget risiko for ventrikelcancer hos patienter med perniciøs anæmi. Overvejes hos patienter med gastrointestinale symptomer.
• Schillingtest er ikke længere tilgængelig på grund af vanskeligheder med anskaffelse af radioaktivt mærket vitamin B12 og intrinsic faktor.
• Knoglemarvsundersøgelse
Diagnosestrategi
B12-vitaminmangel skal mistænkes hos en patient med en eller flere af følgende kliniske eller parakliniske fund:
• Makrocytosis (MCV>100), makroovalocytter
• Hypersegmenterede neutrofile granulocytter i perifert blod
• Anæmi, trombocytopeni eller neutropeni af ukendt årsag
• Uafklaret neuropsykiatriske symptomer eller demens
.1.1.1.1 Udredning for B12–vitaminmangel består af tre trin:
1. Bestemmelse af S-kobalamin:
> 250 pmol/l – næppe B12-vitaminmangel
125 pmol/l – 250 pmol/l – grå zone, se trin 2
< 125 pmol/l – med stor sikkerhed B12-vitaminmangel
2. Bestemmelse af S–methylmalonat (MMA), hvis S–kobalamin ligger i grå zone (125 – 250 pmol/l):
MMA > 0, 75 μmol/l og homocystein > 15μmol/l - uden tvivl B12-vitaminmangel
MMA mellem 0,29 – 0,75 μmol/l – grå zone, gentages om et år (gentages tidligere ved relevante kliniske tegn)
MMA < 0,29 μmol/l – udelukker B12-vitaminmangel
3. Efter diagnosen er stillet overvejes den udløsende årsag for B12-vitaminmangel (perniciøs anæmi, malabsorbtion, medicin, osv).
4. Måling af S-transkobalamin-I/haptocorrin(TCI/HC) Århus hos patienter med uforklaret nedsat S-kobalamin og normal S-MMA og S-homocystein og desuden uden kliniske manifestationer for B12-vitamin mangel (referenceinterval = 70-350 pmol/l). Moderat eller svært nedsat S-TCI/HC opstår ved B12-vitaminmangel, da den største del af kobalamin (ca. 75%) findes bundet med TCI/HC.
Behandling
I.m. Betolvex (cyancobalamin) eller i.m. Vibeden (hydroxycobalamin) 1 mg. Initialdosis: 1mg i.m. ugentligt i 4 uger eller 1 mg hver 2. dag i en uge. Efterfølgende vedligeholdelsesdosis: 1 mg i.m. hver 3. måned.
Ved svær trombocytopeni (< 50 mia/l) må injektionerne gives subkutant dagl. indtil normalisering af trombocyttal, herefter fortsættes med i.m. inj. af depotpræparat.
Behandling med folinsyre kan partielt forbedre nogle hæmatologiske parametre i B12-vitaminmangel, imens de neurologiske symptomer forværres. Det er således meget vigtigt at udelukke B12-vitaminmangel inden man opstarter folatsubstitution hos en patient med megaloblastær anæmi.
Patienterne afsluttes til fortsat behandling via egen læge.
Blodtransfusion
Blodtransfusion er sjældent indiceret, men evt. transfusion gives langsomt for at reducere risikoen for lungeødem.
Kobalaminresponsiv sygdom versus kobalaminmangel
Non-randomiserede studier har påvist, at normal P-kobalamin, MMA, og/eller homocystein er blevet fundet hos patienter med hæmatologiske og neuropsykiatriske symptomer, som forbedres efter B12-vitaminbehandling. En forklaring kan være variabilitet i værdier af kobalamin, MMA og homocystein med falske normale værdier hos patienter, som har reel B12-vitaminmangel.
Prognose
God.
De hæmatologiske og gastrointestinale symptomer forsvinder fuldstændigt efter behandlingsopstart. De neurologiske symptomer kan i svære tilfælde være irreversible, mens de lette tilfælde med polyneuropati svinder over nogle måneder.
Patienter med perniciøs anæmi har en 2-5 gange større risiko for udvikling af ventrikel- og colonadenokarcinom.
Monitorering
Efter start på behandling ses retikulocytstigning efter 2-3 dage med maksimum efter 5–7 dage, LDH normaliseres efter 1-2 uger.
MCV og hæmoglobin kontrolleres efter 1 måned og igen efter 4 måneder, derefter er monitorering af de hæmatologiske parametre ikke nødvendigt.
Megaloblastære forandringer i knoglemarven forsvinder 1–2 dage efter start på behandling.
Referencer
1. Hvas, A, Nexo, E: Diagnosis and treatment of vitamin B12-deficiency. An update Hematologica/The Hematology Journal. 2006; 91:1506-1512.
2. Schrier, S, L: Physiology of vitamin B12 and folic acid deficiency, UpToDate Online 14.3
3. Schrier, S, L: Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folic acid deficiency, UpToDate Online 14.3
4. Lee, GR: Pernicious anemia and other causes of vitamin B12 (cobalamin) deficiency. Wintrobe’s Clinical Hematology, 11th edition.
5. Carmel, R: Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrantions, Clinical Chemistry. 2003; 49:1367-1374.
