Genetisk udredning af høretab hos børn
Beskrivelse
Det anbefales at alle børn med dobbeltsidige permanente høretab udredes for at finde årsagen. Hos 50-60% findes der en genetisk forklaring. Alle børn, hvor der er konstateret dobbeltsidige permanente høretab, skal således tilbydes genetisk udredning.
Dette skal foregå efter informeret samtykke og eventuel betænkningstid.
Definition af begreber
Genotype: Den genetiske sammensætning af et individ.
Fænotype: Fremtoningen og de synlige egenskaber hos et individ (bestemt af genotypen).
Syndrom: Konstellation af flere fænotypiske træk. Barnet fejler andet end kun høretab.
NGS: Next Generation Sequencing
Prælinguale: Før sprogudvikling
Postlinguale: Efter sprogudvikling
Autosomal: Varianten findes på autosomerne (22 par)
Recessiv: Begge alleler på et givent locus skal have patogene varianter for at fremkalde en given fænotype.
Dominant: Kun en allel på et givent locus skal have en patogen variant for at fremkalde en given fænotype.
X-bundet: Den patogene variant nedarves på X kromosomet.
Locus: Den specifikke placering af et gen på en DNA sekvens.
Allel: En allel er en bestemt udgave af et gen, der findes på et bestemt locus. Begge forældre bidrager hver især med halvdelen af vores kromosomer. På et bestemt locus har man således en allel nedarvet paternelt og en allel nedarvet maternelt.
VRA: Visual Reinforcement Audiometry
CPA: Conditioned Play Audiometry
Målgruppe – modtagelse
Børn med påviste dobbeltsidige permanente høretab uanset typen af høretabet.
Dokumentet omhandler derfor ikke børn med midlertidige høretab, hvor den hyppigste årsag er væske i mellemørerne.
Formål
Dette PRI dokument skal fremme den genetiske udredning af høretab diagnosticeret hos børn i region Nordjylland. Ved at få klarlagt eventuel genetisk årsag til høretabet, vil det være muligt at orientere familien om arvegangen for den pågældende patologiske variant og om risikoen for nedarvingen af den pågældende fænotype ved fremtidige graviditeter. Dernæst kan man nogle gange udtale sig prognostisk omkring, hvordan et høretab vil udvikle sig på sigt.
Af stor betydning er det, at den genetiske udredning i nogle tilfælde vil klarlægge, at der i virkeligheden er tale om et uerkendt syndrom. Eksempler på syndromer der i starten kan ligne non-syndromale høretab, kan være Usher Syndrom, Pendred syndrom samt Jervell Lange Nielsens syndrom. Ved påvisning af et syndrom er det ofte nødvendigt at henvise barnet til yderligere undersøgelse og behandling på andre afdelinger.
Problemstilling
Permanente høretab er den hyppigst forekommende medfødte sansedefekt og forekommer hos 1-3/1000 nyfødte. 1. Prævalensen af høretab stiger igennem barndommen 2.
Den universelle neonatale hørescreening vil kun opdage medfødte høretab. Eksempelvis vil en del børn, der senere får brug for cochlear implant, have bestået den neonatale hørescreening. Et studie fandt, at op mod 30% af de inkluderede børn med cochlear implant havde bestået den neonatale hørescreening 3. En del af de sent indsættende høretab skyldes genetiske variationer.
Op til 60% af permanente høretab hos børn skyldes variationer i gener 4. Derfor har genetisk udredning ofte stor betydning for at finde årsagen til høretabet. Det anbefales at alle børn med permanente høretab tilbydes genetisk udredning og helst med NGS5-7. Den diagnostiske rate ved anvendelse af NGS er i studier fundet at være ca. 40%7
Høretab forårsaget af genetiske variationer kan opdeles på forskellig måde. Eksempelvis kan man opdele tidsmæssigt efter høretabets opståen i prælinguale og postlinguale høretab. Man kan også opdele efter arvegangen
Høretab opdeles i :
• Autosomale recessive høretab (80%)
• Autosomale dominante høretab (18%)
• X bundne høretab (1-3%)
• Mitochondrielle høretab (<1%),nedarves maternelt 8,9.
Typisk vil den autosomale recessive arvegang give et stort tidligt indsættende (prælingualt) høretab, da begge alleler på det pågældende locus er ændrede.
Den autosomale dominante arvegang vil typisk forårsage senere indsættende (postlingualt) og mildere høretab. Der er dog undtagelser.
Af ovennævnte fremgår det, at der hyppigst er tale om recessive arvegange. Ved anamneseoptagelsen vil der derfor typisk ikke være andre i familien med tidligt indsættende høretab (horisontal arvegang).
I modsætning hertil vil minimum en forælder have den pågældende fænotype ved dominante høretab selvom ekspressionen kan være forskellig (lodret arvegang).
Man beskriver ofte de genetiske variationer efter tidspunktet for deres opdagelse på følgende måde
• DFNB# (DFN er en forkortelse for Deafness, B betyder arvegangen er recessiv. Tallet (#) efter DFNB angiver den kronologiske rækkefølge for opdagelse af det sygdomsfremkaldende locus)
• DFNA# (autosomal dominant)
• DFNX# (X-bundet)
• DFNY#(Y-bundet)
DFNB1 er således det første recessive locus, der blev opdaget. Det blev opdaget i 1997. Årsagen er en af over 200 mutationer i GJB2 (GabJunctionBeta2) genet der koder for Connexin 26. Varianten 35delG i GJB2 er den hyppigste årsag til arveligt høretab hos kaukasere. 10
Dernæst opdeles arvelige høretab i:
Man kender i dag over 400 syndromer der giver høretab10
En god mulighed for at skaffe viden omkring et syndrom er ved opslag i bogen ”Hereditary Hearing Loss and its Syndromes”10.
Eksempler på syndromer er:
Antallet af kendte variationer i gener der giver høretab ændres hurtigt. En opdateret viden kan man få ved at besøge Hereditary Hearing Loss Homepage11
På tidspunktet for udarbejdelse af denne instruks kendes 120 gener der forårsager non-syndromalt høretab. 48 gener forårsager autosomalt dominant non-syndromalt høretab. 76 gener forårsager autosomalt recessivt non-syndromalt høretab. Der kendes 5 gener der forårsager X-bundet non-syndromalt høretab.
Metode
Høretab fundet ved elektrofysiologisk undersøgelse, VRA eller CPA skal ikke ses som en egentlig diagnose. Det er vigtigt at få udredt høretabet yderligere og finde årsagen til høretabet for at give barnet den bedst mulige individualiserede behandling. Her er den genetiske udredning vigtig.
Således skal alle børn med permanente høretab henvises til yderligere udredning på Klinisk Genetisk Afdeling i Aalborg. Henvisningen dikteres og bør indeholde følgende:
• Sygehistorie. Beskriv, hvis muligt, tidspunktet for høretabets opståen og udvikling (kongenit, præ- eller postlingualt). Her kan man støtte sig til resultatet af den neonatale hørescreening. Beskriv om der er andre i familien, der har høretab, eller syndromer hvor høretab indgår. Beskriv hvis barnet fejler andre ting? Er der normal kognitiv funktion? Hvordan er den sproglige og motoriske udvikling?
• Objektiv undersøgelse. Her skal beskrives træk der kunne lede tankerne hen på et syndrom, hvor man vil kunne målrette den genetiske udredning. Et eksempel kun være præaurikulære fistler og halsfistler som ses ved BOR eller pigmentforandringer som ses ved Wardenburg. Beskriv desuden otomikroskopien og evt. andre fund.
• Beskriv audiometrien dvs. type, størrelse og konfiguration af høretabet. Beskriv ligeledes eventuel asymmetri.
Barnet vil herefter bliver set til vurdering på klinisk genetisk afdeling i Aalborg, der eventuelt vil foretage optegnelse af stamtræ og genetisk udredning. Det er også genetikerne, der giver svar på den genetiske testning og giver genetisk rådgivning til familien.
Inden henvisningen sendes, er det vigtigt at forklare familien om fordele og ulemper ved den genetiske udredning, så der kan gives informeret samtykke. Man skal udover ovennævnte fordele ved udredning informere om at positive svar giver information omkring hele familien og ikke kun barnet. Selvom der ved udredningen ikke findes en forklaring på høretabet, skal familien informeres om, at dette ikke er ensbetydende med, at der ikke er tale om et arveligt høretab. Med tiden vil det bliver muligt at teste for flere gener, og dermed finde en patologisk variant man ikke kan finde med den viden, man har i dag.
Tidligere blev positive fund beskrevet som mutationer. Nu anvendes i stedet udtrykket variant for at beskrive forskellen i forhold til det normale. Variant efterfølges af en af 5 termer: patogen, sandsynlig patogen, variant of unknown sigificance (VUS), sandsynlig benign, benign. Ved usikkert svar kan det være nødvendigt at foretage forældreblodprøver.
Der afholdes cirka hver 3-4 måned genetisk konference, hvor genetiske problemstillinger drøftes. Konferencen holdes på: Klinisk genetisk afdeling Aalborg, Ladegårdsgade 5, 9000 Aalborg.
Referencer
1. Susan J Norton PKBJAP. Early Detection and Diagnosis of Infant Hearing Impairment. Fifth Edition. Copyright © 2010, 2005, 1998, 1993, 1986 by Mosby, Inc. All Rights Reserved; 2010.
2. CC M, WE N. Newborn Hearing Screening- a silent revolution. N Engl J Med 2006;354:2151–64.
3. Young NM, Reilly BK, Burke L. Limitations of Universal Newborn Hearing Screening in Early Identification of Pediatric Cochlear Implant Candidates. 2011;:1–5.
4. Tharpe AM, Seewald R. Comprehensive Handbook of Pediatric Audiology. Second Edition. Plural Publishing Inc; 2017.
5. Year 2019 Position Statement: Principles and Guidelines for Early Hearing Detection and Intervention Programs. 2020;:1–44.
6. Liming BJ, Carter J, Cheng A, et al. International Pediatric Otolaryngology Group (IPOG) consensus recommendations: Hearing loss in the pediatric patient. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2016;90:251–8.
7. Sloan-Heggen CM, Smith RJH. Navigating genetic diagnostics in patients with hearing loss. Current Opinion in Pediatrics 2016;28(6):705–12.
8. Bayazit YA, Yılmaz M. An Overview of Hereditary Hearing Loss. ORL 2006;68(2):57–63.
9. Chang KW. Genetics of Hearing Loss—Nonsyndromic. Otolaryngologic Clinics of North America 2015;48(6):1063–72.
10. Helga V. Toriello, Shelley D. Smith. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes, Third Edition, Oxford University Press 2013
11. Van Camp G, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss Homepage: https://hereditaryhearingloss.org