Sarkoidose

Formål

Vejledning til personale i indikationer og forholdsregler ved sarkoidose.

Definition af begreber

Sarkoidose

Sarkoidose er en systemisk granulomatøs sygdom karakteriseret ved rekruttering og aktivering af T-lymfocytter og makrofager i de involverede organer med dannelse af epithelioidcellegranulomer med flerkernede kæmpeceller og uden central nekrose.

Beskrivelse

Ætiologi

Årsagen til sygdommen er ukendt. Mange indicier peger på en infektiøs genese. Det histologiske billede ligner en atypisk form for mykobakteriel infektion, men det endelige bevis herpå mangler.

Forekomst

I Danmark er incidensen af klinisk manifest sarkoidose 7,2 pr. 100.000 personår, det vil sige, at der bliver årligt diagnosticeret ca. 400 nye tilfælde.

Sygdommen er lige hyppig hos mænd og kvinder og kan forekomme i alle aldersgrupper. Der ses et incidensmaksimum i 25-40 års alderen og et mindre maksimum i 60-75 års alderen.

Incidens af sarkoidose i Danmark i relation til alder og køn

Patogenese

Udviklingen af sarkoidose kræver både et antigen og en genetisk disposition til at reagere med et specifikt immunologisk reaktionsmønster. Antigenet er ukendt, den genetiske komponent viser sig ved at sygdommen optræder i familier og forekommer hyppigere hos monozygote end hos dizy- gote tvillinger. Sarkoidose er også associeret især HLA klasse II (HLA-DR, HLA-DQ).

Den granulomatøs inflammation reguleres ved et komplekst sammenspil af immunkompetente celler (T-lymfocytter, makrofager, B-lymfocytter m. fl.), som interagerer gennem frigørelse af cytokiner og chemokiner. Det viser sig i lungerne som en lymfocytær alveolitis. Gennem proliferation af makrofager, transformation til epithelioidceller og fusion til flerkernede kæmpeceller dannes de sarkoide granulomer.

Granulomet er en metabolisk aktiv struktur, som danner angiotensin konverterende enzym (ACE), vitamin D3 og en række cytokiner. Blandt disse spiller interleukin IL-1, IL-2 og specielt det proinflammatoriske cytokin tumor nekrose faktor alpha (TNF-α) en afgørende rolle for dannelse af granulomer.

Sarkoide granulomer i transbronkial lungebiopsi

I det videre forløb kan sygdommen tage to veje. Enten regredierer/opheler granulomerne ved cellulær apoptose eller der indtræder kronisk inflammation med bindevævsdannelse, fibrose og permanent organskade.

Klinisk præsentation

Sarkoidose kan angribe alle organer og frembyder ofte differentialdiagnostiske vanskeligheder overfor en række andre sygdomme.

Sygdomsdebut

Sarkoidose kan debutere med et akut, subakut eller kronisk forløb. Det akutte forløb med feber, erythema nodosum, artritis/periartritis i de store led og forstørrede mediastinale lymfeknuder ses hyppigst hos yngre patienter. Ved subakut debut kommer sygdommen snigende, men det er ofte muligt at fastlægge starttidspunktet. Ved den kroniske debut er der indtrådt organskade på diagnosetidspunktet og patienten har ofte ingen fornemmelse af, hvornår sygdommen startede.

Pulmonal sarkoidose

Respirationsvejssymptomer i form af irritativ hoste og tiltagende funktionsdyspnø optræder hos cirka 50 % af patienterne. Nogle patienter har uspecifikke thoraxsmerter. Ved fremskreden sygdom forværres dyspnøen og hosten kan blive produktiv, med små hæmoptyser på grund af recidiverende nedre luftvejsinfektioner med purulent bronkitis og udvikling af bronkiektasier.

Organaffektion ved sarkoidose

Symptomer/organaffektion - %

Almensymptomer og feber 12

Artralgi 14

Erythema nodosum, mænd 10

Kvinder 6

Hypercalcæmi5

Intrathorakal

lunger/lymfeknuder/pleura >90

Øvre luftveje 1

Nyrer 3

Lever (sarkoid hepatitis) 6

Milt 1

Hudsarkoidose 6

Øjne 16

Perifere lymfeknuder 13

Perifere nervesystem 4

Centralnervesystem 1

Hjerte 5

Knogler 4

Ekstrapulmonal sarkoidose

Man kan finde et vekslende antal granulomer i de fleste organer. Der skelnes mellem subklinisk affektion, hvor der påvises granulomer i et organ med i øvrigt normal funktion og klinisk affektion, hvor der er påvirket organfunktion. Mange patienter har affektion af ét eller flere organsystemer uden at have klinisk betydende lungeaffektion. Hos nogle patienter ses kun klinisk affektion af et enkelt ekstrapulmonalt organ som for eksempel hjerte eller nyrer.

Almensymptomer

Feber, generel utilpashed, træthed og vægttab ses hos cirka 15 % af patienterne.

Artritis/periartritis

Ses i det initiale akutte forløb. Granulomatøs artritis forekommer sjældent.

Hud

Sarkoidose er den hyppigste årsag til erytema nodosum, som skyldes vaskulitis. Granulomatøs hud- sarkoidose viser sig som faste, eleverede, blårøde hudelementer, som kan sidde overalt på kroppen, ofte i hovedet.

Øjne

Væsentligst er anterior uveitis (iridocyclitis), der ofte er debutsymptom.

Perifere lymfeknuder

Forstørrede hos cirka 15 % af patienterne.

Lever

Hos 50 % af patienterne findes der granulomer i en leverbiopsi, men kun 6 % har klinisk organaffektion i form af sarkoid hepatitis med abnorme biokemiske leverprøver.

Nyrer

Hyppigst ses nefrocalcinose/urolithiasis på grund af hypercalcæmi/hypercalcuri. Enkelte patienter udvikler interstitiel granulomatøs nefritis med fibrose og nyre-insufficiens.

Hjerte

Ved autopsi findes granulomer i hjertet hos 30 % af patienter med systemisk sarkoidose. Dog har kun 5 % klinisk påvirket organfunktion blandt andet med atrioventrikulært blok eller arytmier.

Perifere nervesystem

Mononeuritis ses hos cirka 4 % af patienterne, ofte som perifer facialisparese.

Centralnervesystem

Cirka 1 % af patienterne har symptomer fra CNS. Alle dele af meninges og hjernen kan være afficeret.

Parakliniske fund

Ved den objektive undersøgelse ses efter sarkoide hudelementer og perifere lymfeknuder. Udredningen omfatter røntgen af thorax, evt. HR-CT skanning af thorax, lungefunktion med spirometri og kuliltediffusionskapacitet (DLCO), Ekg (evt. ekkokardiografi og Holter monitorering ved mistanke om kardial sarkoidose). Fuld hæmatologisk status, biokemiske leverprøver, immunglobuliner, serum angiotensin konverterende enzym = serum peptidyldipeptidase A (S-ACE), serum soluble IL-2 receptor (S-sIL-2R), P-ioniseret calcium, P-kreatinin, urinstix.

Røntgen af thorax

Selv om de radiologiske fund hos mange patienter frembyder typiske træk som peger på sarkoidose, er radiologien ofte uspecifik eller ligner en række andre sygdomme (tumor, pneumoni, miliær tuberkulose mm.). Radiologisk inddeles pulmonal sarkoidose i 5 stadier, som har betydning for aktivitetsvurdering, behandlingsniveau og prognose

Stadium 0

Normalt røntgen (HR-CT skanning) af thorax.

Stadium I

Bilateral forstørrelse af lymfeknuder i lungehilus/mediastinum uden lungeinfiltrater.

Stadium II

Forstørrede lymfeknuder i hilus/mediastinum med lungeinfiltrater.

Stadium III

Lungeinfiltrater uden hilusadenitis og uden tegn på fibrose.

Stadium IV

Lungeinfiltrater med fibrose, cystedannelse og skrumpning af overlapperne med optrækning af lungehili.

Lungefunktion

Sædvanligvis består der en sammenhæng med det radiologiske stadium og lungefunktionen, det vil sige patienter i stadium I har normal/let nedsat og i stadium IV betydeligt nedsat lungefunktion, men hos en del patienter findes dårlig korrelation mellem radiologi og lungefunktion. Nogle patienter har diskrete radiologiske forandringer og betydelig nedsat lungefunktion mens andre har betydelige infiltrative forandringer og kun let påvirket lungefunktion.

I lette sygdomstilfælde ses normal lungefunktion eller let nedsættelse af DLCO, som er den mest følsomme parameter til at vurdere ændringer i lungefunktionen. Ved mere fremskreden sygdom ses varierende grader af nedsat lungefunktion med ukarakteristisk mønster, ofte en blanding af obstruktivt og restriktivt mønster.

Overvejende obstruktivt mønster ses ved endobronkial sarkoidose og ved samtidig forekomst af astma bronkiale. Hos 30 % af patienterne findes bronkial hyperreaktivitet ved histaminprovokation.

Pulmonal hypertension

Blandt patienter med svært nedsat lungefunktion udvikler cirka 75 % pulmonal hypertension, hvilket yderligere forringer patienternes funktionsniveau. Diagnosen stilles initialt ved ekkokardiografi (obs. forhøjet tryk i højre hjertehalvdel) efterfulgt af højresidig hjertekaterisation med trykmåling i a. pulmonalis.

Biokemiske fund

De akutte fasereaktanter inklusive blodsænkning og P-C-reaktivt protein kan være forhøjede ved akut debuterende sygdom, men er herefter oftest normale. Hvis der er mange granulomer i knoglemarven, kan det medføre anæmi, leukopeni og trombopeni.

Leukocytdifferentialtælling viser ofte let lymfopeni, og nogle patienter har let eosinofili. Mange granulomer i leveren kan give påvirkede leverprøver med kolestatisk mønster. På grund af en overproduktion af vitamin D3 i granulomerne ses hypercalcæmi hos cirka 5 % af patienterne. Både hypercalcæmi og granulomatøs nefritis kan medføre nedsat nyrefunktion og forhøjet P-kreatinin.

Mange patienter har let forhøjede P-immunglobuliner, først og fremmest P-IgG og P-IgA. S-ACE er ofte forhøjet på diagnosetidspunktet, men er ikke velegnet som diagnostisk redskab. Dels afhænger S-ACE niveauet af patientens ACE genotype og dels kan S-ACE være forhøjet ved en række andre sygdomme (fx allergisk alveolitis, silikose, tuberkulose, histoplasmose, levercirrose). Ved akut debuterende sarkoidose er S-ACE ofte normal og stiger først nogle uger senere når granu- lomdannelsen er kommet i gang. S-sIL-2R er ofte forhøjet ved sygdommens debut som udtryk for den øgede T-lymfocyt aktivitet.

Diagnosen

Baseres på kliniske og parakliniske fund forenelige med sarkoidose samt påvisningen af ikke-nekrotiserende epithelioidcellegranulomer i et eller flere organer. Histologien er ikke patognomonisk for sarkoidose, og det er derfor vigtigt at andre mulige årsager til granulomdannelse kan udelukkes, fx infektioner (mykobakterier), allergisk alveolitis, Wegeners granulomatose, mb. Crohn, canceras- socierede granulomer. HR-CT-skanning af thorax kan vise karakteristiske forandringer, som støtter diagnosen.

Biopsi bør tages fra det nemmest tilgængelige organ, fx fra et sarkoidt hudelement eller fra en perifer lymfeknude. Det er vigtig at sende materiale til dyrkning for mykobakterier.

Leverbiopsi indeholder ofte granulomer, men fundet er mere uspecifikt end i andre organer. Hos de fleste patienter stilles diagnosen ved bronkoskopi med bronkoalveolær lavage (BAL), multiple bronkiale mukosabiopsier og eventuelt transbronkiale lungebiopsier (TBB). Differentialtælling af cellerne i BAL væsken viser ofte lymfocytose, dvs. > 15 % lymfocytter. En høj lymfocyt CD4+/CD8+ ratio (>3,5) vil yderligere støtte diagnosen sarkoidose. Mediastinale lymfeknuder kan biopteres ved transbronkial finnålsaspiration vejledt af endobronkial ultralyd (EBUS-FNA). Mediastinoskopi bør forbeholdes patienter, hvor ovenstående undersøgelser ikke er diagnostiske og/eller med stærk mistanke om malignt lymfom eller lungecancer.

Vurdering af sygdomsaktivitet

Sygdomsaktiviteten vurderes ved at sammenholde patientens symptomer med kliniske og parakliniske fund.

Tiltagende dyspnø, progredierende infiltrater på røntgen af thorax, faldende lungefunktion eller andre organspecifikke symptomer viser, at sygdommen er aktiv. Biokemisk tyder forhøjede P- IgG/P-IgA, forhøjede leverprøver, hypercalcæmi, forhøjet P-kreatinin m.m. ligeledes på aktivitet.

S-ACE er en makrofagmarkør, der afspejler den aktive granulommasse og kan derfor hos den en- kelte patient bruges til at monitorere behandlingseffekt og exacerbation i sygdommen. S-sIL-2R af- spejler lymfocytaktiviteten specielt ved kronisk sarkoidose. Hos patienter med langvarig kronisk syg- dom kan det være vanskeligt at vurdere aktiviteten, særlig under behandling.

Her kan F18 fluordesoxyglukosepositronemissionstomografi (FDG-PET) være til hjælp, idet aktive granulomer optager FDG. Ved CNS- og kardial sarkoidose anvendes magnetresonnans (MR)-skanning med kontrastforstærkning til at påvise aktive granulomer.

Behandling

Størstedelen af patienterne behøver ingen behandling og kommer sig spontant indenfor nogle år. Indikation for behandling er udtalte symptomer og/eller progredierende affektion af en eller flere organfunktioner, herunder hypercalcæmi samt affektion af specielle organer som øjne, hjerte og nervesystem. Behandling er indiceret hos cirka 25 % af patienterne.

Prednisolon

Er hjørnestenen ved behandling af sarkoidose. Steroid har bred antiinflammatorisk virkning og dæmper granulomdannelsen. De fleste sarkoidosecentre bruger langtidsbehandling med prednisolon til kronisk aktiv sarkoidose. Startdosis skal være høj ca. 0,5 mg/kg legemsvægt/dag i 1-2 måneder.

Herefter evalueres behandlingseffekten og ved tilfredsstillende respons startes aftrapning med 5 mg hver 2.-3. uge til foreløbig vedligeholdesdosis på 10 mg/dag - som, hvis alt går vel, efter 6 måneder kan reduceres til 5-7,5 mg/dag. Behandlingen bør forsøges udtrappet efter 12-18 måneder, afhængigt af forløbet. Ved langvarig prednisolonbehandling bør vedligeholdelsesdosis være højst 10 mg/dag.

Inhalationssteroid

Ingen sikker effekt på sygdomsforløbet og kan ikke erstatte systemisk steroid. Bronkial hyperreaktivitet ses hos 30 % af patienterne, kan vise sig ved irritativ hoste og astma bronkiale med svingninger i lungefunktionen og positiv reversibilitetstest efter inhalation af β2-agonist. Disse patienter kan behandles med inhalationssteroid i høj dosis evt. i kombination med langtidsvirkende β2-agonist.

Hos patienter med manglende respons på prednisolon og progredierende organskade, eller hos patienter, der kræver høje steroiddoser for at dæmpe sygdomsaktiviteten, bør behandlingen suppleres med et cytostatikum.

Methotrexat

Steroidbesparende effekt ved sarkoidose. Maksimal virkning efter 6 måneders behandling. Startdo- sis er 10 mg/uge som efter 4 uger kan øges til 12,5 mg og senere til 15 mg/uge. Patienterne skal følges med blodprøver (B-hæmoglobin, B-leukocyttal, B-thrombocyttal B-leukocytdifferentialtælling, biokemiske leverprøver, P-kreatinin m.v.) hver 3. måned. Hvis B-leukocyttallet falder bør dosis reduceres. Ved gastrointestinale bivirkninger gives folinsyre 5 mg/uge på en anden ugedag end methotrexat. Methotrexat kan hos enkelte patienter forårsage medikamentel alveolitis og leverfibrose, som kræver seponering af behandlingen.

Azathioprin

Steroidbesparende effekt ved sarkoidose. Startdosis er 2 mg/kg legemsvægt/dag, efter 6 måneder bør dosis reduceres til 1 mg/kg/dag. Patienterne skal i starten følges med blodprøver (se under methotrexat) hver 2. uge, senere hver 3. måned. Azathioprin kan forårsage leukopeni, trombopeni og anæmi, i sådanne tilfælde må dosis reduceres. Ved leverpåvirkning og pankreatitis skal behandlingen seponeres.

Hydroxychloroquin

Anvendes hovedsageligt til behandling af hudsarkoidose. Dosis er 200-400 mg/ dag. På grund af risikoen for retinopati skal der udføres øjenundersøgelse før behandling og herefter hver 12. måned.

Cyclophosphamid

Anvendes ved CNS sarkoidose og kardial sarkoidose, hvis der er utilstrækkeligt respons på steroid og methotrexat/azathioprin. Dosis er 600 mg/m2 i.v. hver 4. uge.

Infliximab

Humaniseret monoklonalt antistof, der inaktiverer TNF. Det bør forbeholdes patienter, hvor sygdommen er refraktær overfor konventionel behandling. Dosis er 3 mg/kg legemsvægt intravenøst 4 gange med 2 ugers interval og herefter hver 8. uge afhængig af terapeutisk effekt. Der skal samtidig gives methotrexat 10-15 mg/uge, blandt andet for at hindre, at patienten danner antistoffer mod infliximab. Behandling med TNF-blokker er en specialopgave. Den medfører en øget risiko for infektioner, herunder mykobakterier, hvorfor infektion med mykobakterier og andre mikroorganismer skal udelukkes før start af behandling.

Lungetransplantation

Hvis sygdommen progredierer til svær lungeinsufficiens, hvor patienten er i New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse III-IV, ses pulmonal hypertension hos 75 %, som kan forsøges behandlet med sildenafil og bosentan eller prostanoider. Den ultimative behandling er lungetransplantation, ofte dobbeltsidig på grund af pulmonal hypertension og øget pulmonal vaskulær modstand.

Hjertetransplantation

Ved dilateret kardiomyopati med udtalt hjerteinsufficiens og NYHA funktionsklasse III-IV er patienten kandidat til hjertetransplantation.

Graviditet

Let til moderat sygdom er ingen kontraindikation mod graviditet. Der bør holdes pause med cytostatikum før konception og under amning af hensyn til fosteret/barnet. Der er ingen risiko for at overføre sygdommen til barnet og ingen øget risiko for misdannelser. Hos de fleste patienter medfører graviditet en bedring i symptomerne og steroiddosis kan ofte reduceres.

Forløb og prognose

Der findes ingen markører, som kan forudsige hvilke patienter, der bliver raske og hos hvilke syg- dommen progredierer. Der findes en association imellem kliniske/parakliniske parametre og forløbet, som kan bruges til at skønne over prognosen, som generelt er god. Hos cirka 80 % remitterer sygdommen indenfor 2-5 år efter sygdomsdebut. Hos cirka 5 % stopper sygdomsaktiviteten, men patienterne får let/moderat permanent organskade. Hos cirka 15 - 20 % forløber sygdommen kronisk aktivt med progredierende organskade, og det er blandt disse patienter, der forekommer dødsfald. Mortaliteten er cirka 5 %, på grund af kardial sarkoidose (pludselig død på grund af ventrikulær arytmi eller på grund af dilateret kardiomyopati med hjerteinsufficiens), pulmonal sarkoidose (respirationsinsufficiens, pulmonal hypertension med cor pulmonale) og CNS sarkoidose.

Ved pulmonal sarkoidose er prognosen relateret til præsentationen på diagnosetidspunktet. Patienter med pulmonal sarkoidose stadium II-IV har en overdødelighed i forhold til patienter med stadium I.

God prognose ved sarkoidose

Alder < 40 år

Akut / subakut debut

Feber, artritis, erytema nodosum

Røntgen / HR-CT skanning thorax stadium I, (II)

Regression af lungeinfiltrater indenfor 1-3 år.

Mindre god prognose med kronisk forløb

Alder > 40 år

Snigende debut

Ekstrapulmonal sygdom (hjerte, CNS, nyre, lever, hypercalcæmi)

Røntgen / HR-CT skanning thorax stadium (II), III, IV Lungeinfiltrater stationære eller progredierende indenfor 2-3 år.

Radiologisk stadium ved diagnose og stadierelateret regression

Kontrol

Umiddelbart efter at diagnosen er stillet, kontrolleres patienten ambulant hver 3. måned. Der udføres en klinisk vurdering, tages røntgen af thorax (hvis der er lungeforandringer), måles lungefunktion (spirometri - og hver 6. måned DLCO) og tages blodprøver til vurdering af sygdomsaktivitet (S-ACE, S-sIL-2R, P-Immunglobuliner, P-ioniseret calcium, biokemiske leverprøver, P-kreatinin evt. andre blodprøver afhængig af sygdomsforløbet). Er der faldende aktivitet i sygdommen (aftagende hilusadenitis og/eller lungeinfiltrater, faldende serummarkører og pæn lungefunktion) skiftes til kontrol hver 6. måned, og hvis bedringen fortsætter til kontrol én gang om året.

Når tilstanden har været stabil i cirka 3 år uden behandling, regner man med, at sygdommen er ”brændt ud” og ikke blusser op igen. På dette tidspunkt kan størstedelen af patienterne afslutte den ambulante kontrol.

Patienter med kronisk aktiv sygdom (cirka 20 %) har behov for langvarig ofte livslang kontrol ca. hver 6. måned. Ved behandling med cytostatikum bør der kontrolleres blodprøver hver 3. måned

Patientinformation

Det kan være vanskeligt at give patienterne en fyldestgørende forklaring om den komplicerede sygdom. På Danmarks Lungeforenings internetside kan man hente informationsbrochurer om sarkoidose og link til det danske Sarkoidosenetværk