Malaria

Formål1

Definition af begreber2

Beskrivelse2

Indikationer for malariaparasitundersøgelse2

Anamnese2

Undersøgelser3

Blodudstrygning for malariaparasitter3

Andre undersøgelser3

Behandling4

Behandling af ukompliceret falciparum malaria4

Behandling af kompliceret falciparum malaria6

Komplikationer og anden behandling af kompliceret malaria9

Kontrol under behandling af både kompliceret og ikke-kompliceret falciparum malaria10

Behandling af benign malaria = VMO-former10

Anfaldsbehandling10

Relapsprofylakse11

Behandling af P.knowlesi11

Udskrivelse og ambulant kontrol12

Oversigt over behandling af malaria13

Referencer14

Formål

Udredning, undersøgelse og behandling af alle former for malaria.

Definition af begreber

Mennesket kan naturligt inficeres af fem forskellige malariaparasitter, Plasmodium falciparum, P.knowlesi, P. vivax, P. ovale og P. malariae. Sidstnævnte tre former kaldes samlet VMO-former eller benign malaria og har oftest et mildt forløb. Falciparum-malaria, eller malign malaria, derimod er en potentiel livstruende sygdom, som kræver akut undersøgelse og behandling.

Inden for de seneste år er der rapporteret om flere humane tilfælde af malaria forårsaget af P. knowlesi, primært fra Sabah, Borneo, men også fra andre områder i Malaysia, Myanmar og Thailand. P. knowlesi kan ikke morfologisk skelnes fra P. malariae, men formerer sig hurtigt, medfører høj parasitæmigrad og har forårsaget flere dødsfald.

Beskrivelse

Indikationer for malariaparasitundersøgelse

Alle patienter med feber, der har opholdt sig i et malariaområde inden for de seneste 6 måneder skal undersøges for malaria. På SSI’s hjemmeside under Vaccination af rejsende findes kort over Malaria-forekomst.

Ved mistanke om vivax- eller ovale-malaria foretages undersøgelse hvis patienten har opholdt sig i malariaområde inden for de seneste tre år.

Malaria bør endvidere overvejes hos febrile og bevidsthedssvækkede patienter, hvor man ikke kan få oplysninger om rejseanamnese.

Anamnese

Inkubationstiden er minimum 6 døgn. P. Falciparum-malaria vil næsten altid debutere inden for 3 måneder, 90 % inden for den første måned, efter man har været i et malariaområde, men ses undtagelsesvist hos delvist immune op til et år efter hjemkomst.

Malaria forårsaget af P. vivax eller P. ovale kan debutere flere år efter ophold i et malariaområde, men sjældent mere end 3 år efter hjemkomst. Symptomerne på malaria er uspecifikke, men feber, kulderystelser, hovedpine og muskelsmerter er typisk, og kan ikke klinisk skelnes fra fx influenza eller dengue feber. Andre symptomer er diarre, kvalme og opkastning, hoste og åndenød, der kan forveksles med akut gastroenterit eller pneumoni. Uanset den kliniske mistanke skal den hjemvendte rejsende have foretaget blodudstrygning ved feber.

Anamnesen bør indeholde rejserute, vaccinationer, malariaprofylakse, og hvis patienten tidligere er blevet behandlet for malaria, så detaljerede oplysninger som muligt om diagnose og behandling.

Undersøgelser

Blodudstrygning for malariaparasitter

Der tages blodudstrygning x 1 dagligt i 3 døgn.

Hos patienter med malaria er den første blodudstrygning positiv i ca. 95 % af tilfældene. Der er ikke indikation for at lave blodudstrygninger med mindre end 12 timers interval. Det kræver mindst tre negative blodudstrygninger taget med 24 timers interval for at udelukke malaria hos den febrile patient. Patienter, som derimod i mellemtiden er blevet feberfri og som på alle måder er alment og cerebralt upåvirkede, behøver ikke at få lavet blodudstrygning før i forbindelse med evt. ny feberepisode. Det er vigtigt at sikre sig at patienten har forstået, at han/hun skal henvende sig igen ved feber eller almensymptomer indenfor de næste dage/uger.

Prøven tages ved indlæggelsen, og de efterfølgende dage om morgenen. Sendes til KMA, så der kan foreligge svar senere samme dag. Diagnosen kan normalt afkræftes, når der foreligger 3 negative blodudstrygninger.

• • Prøvemateriale: 1 ml EDTA-stabiliseret blod. Holdbarhed maksimalt 24 timer.

På rekvisitionssedlen bør anføres hvor og hvornår patienten har været eksponeret for malaria, hjemkomsttidspunkt, malariaprofylakse og evt. behandling. Tidspunkt for prøvetagning, opbevaring og forsendelse: Klinisk mistanke om falciparum-malaria giver indikation for akut undersøgelse for malaria. Prøven sendes som hasteprøve til KMA efter forudgående aftale med en af KMA´s læger. (åbningstider mandag - fredag 8.00 - 15.00 og lørdag 8.00 - 12.00. Udenfor dette tidsrum kontaktes KMA´s vagthavende læge via Informationen, (97660000)).

Ved mistanke om benign malaria og hvor falciparum-malaria kan udelukkes, sendes prøven med vanlig transport.

Alle patienter, der får påvist malaria skal overflyttes til infektionsmedicinsk afdeling til videre diagnostik og behandling.

Andre undersøgelser

• • CRP, leukocytter og differentialtælling, Hb, trombocyttal, creatinin, Na, K, p-glucose, ALAT, basisk fosfatase, , INR, bilirubin, og bloddyrkning

• • Rtg. thorax, arterie-punktur og laktat hvis patienten er alment påvirket

• • Ved malaria ses typisk trombocytopeni, normalt leukocyttal og evt. let forhøjet ALAT og let forhøjet INR.Anæmi ses normalt ikke ved importeret malaria, men kan være et et fremtrædende fund hos malaria patienter i et endemisk område. Samme fund kan også ses ved dengue feber, tyfus, og rickettsioser, som er nogle af de vigtigste differentialdiagnoser. Ved klinisk mistanke om betydende anæmi skal der tages BAC-test.

• • Ved vivax og ovale malaria tages hos ikke-etniske danskere Glukose-6-fosfat dehydrogenase, da mangel på dette enzym kan gives svær hæmolyse ved behandling med Primakin

• • Undersøgelse for malaria-antistoffer er værdiløs i akut diagnostik af malaria, men kan anvendes til screening af bloddonor efter ophold i malariaområde, retrospektiv diagnostik ved formodede malaria anfald og udredning ved splenomegali efter ophold i troperne.

Behandling

Behandling af ukompliceret falciparum malaria

Patienter med ikke livstruende falciparum malaria dvs. de er cerebralt velbefindende, uden organsvigt og med lav parasitæmigrad < 2% hos ikke-immune (≤5 % hos delvist immune).

Peroral behandling med enten

1) artemether + lumefantrin (Riamet®) eller

2) atovaquon + paludrine (Malarone®/Malastad®) eller

3) piperaquin + dihydroartemisinin (Eurartesim®)

der er ligeværdige som behandling, og sjældent er der indikation for

3) kinin + doxycyklin/clindamycin Der skal altid anvendes et andet præparat til behandling end det patienten har anvendt til malaria-profylakse.

Patienter, der pga kvalme/opkastninger ikke kan tage tabletter, kan behandles med parenteral artesunate som ved kompliceret falciparum malaria.

Tbl. Riamet® indeholder 20 mg artemether og 120 mg lumefantrin. Dosering er

Tbl. Malarone®/Malastad® findes i to styrker til voksne og børn og indeholder henholdsvis atovaquon (250/100 mg) og paludrine (62,5/25 mg). Dosis til behandling er

Tbl. Eurartesim® findes i to styrker til voksne og børn og indeholder hhv. 40(20) mg dihydroartemisin og 320 (160) mg piperaquintetrafosfat. Dosering er

Kinin + clindamycin / doxycyklin

• • Tbl. Kinin 10 mg/kg x 3 dgl. + kaps. Clindamycin (børn: 20mg/kg; voksne 600mg) x 3 dgl. i 7 dage

eller

• • Tbl. Kinin 10 mg/kg x 3 dgl. + Doxycyklin (tbl. Vibradox®) 100 mg x 2 dgl. i 7 dage

Bemærkninger

• • Doxycyklin er kontraindiceret hos gravide og børn < 12 år

• • Kinin i terapeutiske doser kan give anledning til en række bivirkninger kendt som cinkonisme. I mild form er cinkonisme karakteriseret ved tinnitus, nedsat hørelse, hovedpine, kvalme og synsforstyrrelser. Ved sværere manifestationer kan opkastning, abdominalsmerter, diaré og svimmelhed forekomme. Kinin kan endvidere medføre kardiale rytme- og ledningsforstyrrelser (breddeforøget QRS-kompleks, forlænget PQ-interval, ændring i ST-stykke, ventrikel-flimren eller asystoli) og doseres derfor efter vægt.

Behandling af kompliceret falciparum malaria

Definitionen på kompliceret falciparum malaria er ifølge WHO påvisning af P. falciparum samt ét eller flere af følgende kliniske eller laboratoriemæssige fund

WHO’s definition på hyperparasitæmi er ≥2% hos non-immune og >5% hos immune. A priori må alle patienter der indlægges i Dannmark med malaria, danske som udenlandske (som ikke har været i malariaområde i længere tid), betragtes som non-immune.

Behandlingen af kompliceret malaria er initielt altid parenteral baseret enten på artesunate eller kinin og i kombination med et peroralt antimalaria middel, så snart patienten er stabil. Artesunate er førstevalg både til voksne og børn, da flere nylige studier har vist lavere mortalitet ved behandling med artesunate sammenlignet med kinin. Senere, i stabil fase, færdiggøres behandlingen med Riamet®, Malarone®/Malastad® eller Eurartesim®.

Artesunate: Ampuller med artesunate indeholder 60 mg artesunate, der opløses i vedlagte 5 % natrium bikarbonat. Til ampullen tilsættes 5,4 ml 5 % glukose eller 0,9 % natriumklorid og opløsningen gives langsomt intravenøst over 2 min.

Dosering:

• • 2.4 mg Artesunate per kg i.v. til tiden 0 timer

• • 2.4 mg Artesunate per kg i.v. efter 12 timer

• • 2.4 mg Artesunate per kg i.v. efter 24 timer

• • Herefter samme dosis dagligt

Det anbefales at man bruger et helt antal ampuller i henhold til nedenstående:

• • Person på 40 - 50 kg loading dose 120 mg (= 2 amp.), derefter 120 mg(= 2 amp.)

• • Person på 51 - 75 kg loading dose 180 mg (= 3 amp.), derefter 180 mg(= 3 amp.)

• • Person på 76 - 100 kg loading dose 240 mg (= 4 amp.), derefter 240 mg(= 4 amp.)

• • Person på 101-124 kg loading dose 300 mg (= amp.), derefter 300 mg (= 5 amp.)

Artesunate i.v. kan seponeres når parasitæmigraden i to dage i træk har været < 1 %, og såfremt patienten klinisk er klart bedre. Det er sjældent nødvendigt med i.v. artesunate i mere end 3 døgn.

På dette tidspunkt gives afsluttende oral behandling, enten Riamet®, Malarone®/Malastad® eller Eurartesim® i fuld dosering som ved ukompliceret falciparum malaria (se ovenfor) i en vanlig tre-dages kur.

Artesunate må aldrig være eneste malaria behandling, idet det indebærer en stor risiko for tilbagefald (recrudescens) af malaria.

Artesunate anbefales også som førstevalg til gravide med kompliceret falciparum malaria i alle tre trimestre.

Kinin + clindamycin

Kinin: Første dosis:

• • Inj. Kinin 20 mg/kg i 300 ml glucose 5 % over 4 timer

• • Hvis patienten har anvendt mefloquin (Lariam®) profylakse gives 10mg kinin/kg i stedet for.

• • Efter 8 timer og derefter hver 8.time, .dvs. x 3 dgl.: Inj. Kinin 10 mg/kg i 300 ml glucose 5 % givet over 4 timer.

Kinin gives indtil patienten er stabiliseret og parasitæmigraden ved to målinger er under 1 %. Når patienten er helt stabiliseret kan kinin gives p.o. eller der kan skiftes til et andet peroralt malariamiddel.

Patienter der får intravenøs kinin skal observeres på skop. Kinin skal gives over 4 timer med dråbetæller. Ved for hurtig infusion er der risiko for hypotension og arytmier. Kinin kan medføre hypoglykæmi, og det anbefales at give enten kontinuerlig 10 % glucose i.v. (25 ml/time) eller måle p-glucose x 6 dgl., før og efter hver kinin-infusion.

Hørenedsættelse, tinnitus, kvalme, opkastninger og synsforstyrrelser er hyppige bivirkninger.

Clindamycin: Så længe i.v. behandling er nødvendig, dvs. patienten endnu ikke stabiliseret og ikke i stand til at tage medicin per os, suppleres med i.v. clindamycin.

• • Inj. clindamycin børn 10 mg/kg x3 og voksne 600 mg i.v. x 3

Når patienten er stabiliseret, kan tage medicin p.o. og parasitæmigraden er under 1 % ved to målinger ophører i.v. behandlingen og der gives oral behandling, enten Riamet®, Eurartesim® eller Malarone®/Malastad® i fuld dosering som under ”ukompliceret falciparum malaria” (se ovenfor) i en vanlig tre-dages kur. Gravide der har modtaget artesunate i.v. færdigbehandles med tabl. Kinin 10 mg/kg x 3 og kaps. Clindamycin 600 mg x 3 til en total behandlingslængde på 7 dage.

Komplikationer og anden behandling af kompliceret malaria

Nyresvigt ses ofte tidligt i forløbet, på dag 1-2. Hos alle patienter med kompliceret falciparum-malaria lægges KAD til monitorering af timediureser. Ved hæmoglobinuri er behandlingen forceret diurese på 4-5 L pr. Døgn, og prednisolon 20 mg x 3 kan overvejes. Nyresvigt med acidose og hyperkaliæmi behandles med dialyse.

ARDS udvikler sig typisk på dag 2-4 af forløbet. Der kan ses lungeødem pga direkte skade på lungekapillærerne forårsaget af malariaparasitter, og lungeødemet kan være refraktært overfor behandling med furosemid. På denne baggrund tilrådes forsigtighed ved væskebehandling af patienter med falciparum-malaria.

Cerebral malaria kan vise sig ved nedsat bevidsthedsniveau, konfusion og generaliserede krampeanfald. Behandlingen er symptomatisk med respiratorbehandling ved meget nedsat bevidsthedsniveau og krampestillende medicin. Steroid er kontraindiceret.

Hypoglykæmi kan optræde ved svær falciparum malaria, hos voksne hyppigst hos gravide, og forværres under kinin-behandling. Behandles med i.v.-glucose.

Udskiftningstransfusion har ikke vist dokumenteret effekt på mortaliteten ved kompliceret malaria. EFtersom artesunate hurtigt reducerer antallet af malariaparasitter, vurderes der ikke længere at være indikation for udskiftningstransfusion, selv ved parasitæmigrad > 30 % eller ved parasitæmigrad > 10 % og samtidig multiorgansvigt.

Bakteriel co-infektion ses hos 25-30% af hjemvendte rejsende med svær falciparum-malaria, mens bakteriæmi knu påvises hos 0-5%. Da det kliniske billede af sepsis og/eller pneumoni kan være svært at skelne fra kompliceret malaria bør der på vid indikation også behandles med empirisk antibiotika. Hos den hjemvendte rejsende anbefales intravenøs ceftriaxon. Hypotension og septisk shock understøtter mistanken om bakteriel infektion.

Shock, DIC og hyperkaliæmi behandles efter sædvanlige retningslinier, dog ved væskebehandling opmærksomhed på udvikling af lungeødem som beskrevet under ARDS.

Kontrol under behandling af både kompliceret og ikke-kompliceret falciparum malaria

Parasitæmigraden følges daglig indtil der foreligger negative malariaudstrygninger. Klinisk bedring og fald i parasitæmigrad sker normalt indenfor 1-2 døgn, men det er ikke usædvanligt at se en enkelt feberstigning eller stigning i parasitæmigrad indenfor 24-36 timer efter opstart af behandling.

Hb, EVF, trombocyttal, kreatinin, ALAT, p-glucose, laktat m.m. kontrolleres efter behov til patienten er over den akutte fase.

Behandling af benign malaria = VMO-former

Anfaldsbehandling

P. vivax, -ovale og –malariae behandles med hydroxyklorokin (tbl. Plaquenil®). Til voksne gives tbl. Plaquenil® 200 mg fordelt med:

• • Initialdosis 800 mg = 4 tbl., 6 timer senere 400 mg = 2 tbl, herefter 2 tbl. dgl. i 2 døgn (i alt 10 tabl. over 3 dage)

Til børn gives i alt Plaquenil® 40 mg/kg. Dosis fordeles over 3 døgn i samme forhold som hos voksne (2:1:1:1). Tiden 0: 13 mg/kg; efter 6 timer 6,5 mg/kg; herefter dgl. 6,5 mg/kg

Der er rapporteret om klorokin-resistent P. vivax primært fra Papua Ny Guinea og Indonesien, men også fra Myanmar, Indien samt Central- og Sydamerika. Klorokin-resistent P. vivax behandles som ukompliceret falciparum malaria.

Relapsprofylakse

Patienter med malaria forårsaget af P. vivax eller P. ovale behandles med primakin for så vidt muligt at udrydde leverformer (hypnozoitter) og dermed forhindre tilbagefald.

Alle patienter skal undersøges for glucose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD)-mangel før start på primakin behandling NB. Patienter med G6PD-mangel må ikke få primakin.pga risikoen for udvikling af methæmoglobæmi og hæmolytisk anæmi. Dosering af primakin som relapsprofylakse ved:

Behandling med primakin kan startes når patienten er klinisk rask efter sin vivax el. ovale malaria.

Ved svigt af primakin-behandling med tilbagefald af vivax-malaria behandles det akutte anfald atter med tbl. Plaquenil som ovenfor. Herefter kan forsøges med tbl. primakin 45 mg x 1 ugentlig og tbl. Plaquenil 400 mg x 1 ugentlig i 8 uger. Relaps ses ikke helt sjældent trods primakin behandling.

Gravide og børn < 15 kg må ikke få primakin. Børn < 15 kg og gravide kan undtagelsesvist sættes i langtidsprofylakse med Plaquenil® (børn 6,5 mg/kg per uge, voksne 400 mg Plaquenil® per uge) til de kan behandles med primakin.

Primakin kan medføre methæmoglobindannelse, anæmi, leukopeni, abdominalsmerter og hos individer med G6PD-mangel desuden hæmolytisk anæmi. Patienter skal oplyses om bivirkninger med besked på at henvende sig ved åndenød og/eller cyanose.

Behandling af P.knowlesi

Ukompliceret P.knowlesi malaria behandles som VMO-former.

Kompliceret P.knowlesi malaria behandles som falciparum malaria.

Udskrivelse og ambulant kontrol

Patienter med falciparum malaria skal være indlagt min. 24 timer og kan herefter udskrives når den kliniske tilstand tillader det, og der er klart faldende parasitæmi.Pt. skal følges med daglig blodudstrygning til de er parasitfrie.

Patienter der har modtaget Artesunate skal kontrolleres 1-2 gange ugentligt i 4 uger for hæmolyse.

Der skal foretages ambulant malariaudstrygning på dag 7 og 28 efter opstart af behandling. Ved begge lejligheder skal de være parasitfri. I modsat fald må de formodes at have resistent malaria og skal have gentaget malaria behandling med et andet regime. Ved mistanke om resistent malara skal der tages kontakt til Center for Medicinsk Parasitologi under KMA, Rigshospitalet mhp. genotypisk resistensundersøgelse.

Patienter skal informeres om at henvende sig ved forværring og ved recidiv af feber indenfor 3 måneder.

Patienter med mistænkt malaria skal informeres om, at selvom der ikke under den aktuelle indlæggelse er påvist malaria, udelukker det ikke, at de kan være smittet med malaria. De bør derfor som alle andre undersøges for malaria igen ved fornyet feberepisode op til 6 måneder efter hjemkomst fra malariaområde.

Patienter med benign malaria kan behandles ambulant, hvis tilstanden tillader det. Ved infektion med P. vivax eller P. ovale udleveres tbl. primakin til 14 dages behandling, når G6PD-mangel er afkræftet , og patienterne instrueres i at henvende sig, hvis de får bivirkninger.

Oversigt over behandling af malaria

Referencer

SSI

Dansk Selskab for Infektionsmedicin. Malariadiagnostik og behandling. 2019