Thrombocytopenia

Definition
Trombocytopeni defineres som: Trombocyttal < 140 x 109 /

Indledning
Trombocytopeni forekommer i ca.10 % af alle graviditeter.
Det kan være del af en fysiologisk eller patologisk tilstand. Flere af disse er specifikke for graviditet.
Den hyppigste forekomst af trombocytopeni i graviditet er en helt benignt forløbende tilstand uden øget maternel eller neonatal morbiditet. Andre sygdomskomplekser er til gengæld ledsaget af betydelig øget risiko for både mor og barn
For at håndtere graviditet, fødsel og neonatal omsorg optimalt, er det vigtigt at kunne differentiere mellem disse tilstande. Ikke mindst for at undgå overbehandling.
Der foreligger ikke kontrollerede studier hverken omkring kontrol eller behandling af gravide med trombocytopeni.
I særlige situationer vil forløbene kræve et samarbejde mellem obstetriker, hæmatolog og pædiater.

Det store problem ved trombocytopeni i graviditeten er en risiko for føtal trombocytopeni. Det var årsagen til, man tidligere anbefalede elektivt sectio til mødre med ITP og moderat til svær trombocytopeni.
Den eneste metode at sikre fosterets trombocyttal før forløsning er ved cordocentese. Den nyere litteratur påpeger, at det overvejende er ved den alloimmune trombocytopeni, der er stor risiko for svær trombocytopeni hos fosteret. Cordocentese er forbundet med en betydelig risiko og anbefales reserveret til disse tilfælde alene.
Har den gravide tidligere født et barn med trombocytopeni er der øget risiko for gentagelse. Udover dette er der ikke en enkeltstående undersøgelse, der kan forudsige barnets risiko for trombocytopeni. Barnets trombocyttal er ikke korreleret til moderens trombocyttal eller niveau af trombocytantistoffer.
Ved rådgivning forud for graviditet må det generelt frarådes, at kvinder med behandlingsrefraktær ITP og et trombocyttal < 10 x 109 / l bliver gravide.


Klinisk vigtigt
Spontan blødningskomplikation ualmindelig ved trombocyttal > 10 x 109/l
Kirurgisk blødningskomplikation ualmindelig ved trombocyttal > 50 x 109/l


Forekomst / ætiologi
Trombocytopeni i graviditet kan skyldes en nedsat produktion, øget destruktion eller hyppigst formentlig en fysiologisk fortynding.
I et prospektivt studie omfattende 15.000 graviditeter påvistes trombocytopeni i ca. 10 % af graviditeterne.
Ætiologien fordelte sig således:


 

Diagnostik og behandling
Formålet er at identificere de tilstande, der er forbundet med en øget morbiditet for mor og barn. Dette er forudsætningen for det optimale obstetriske og neonatale forløb. Forhåbentlig vil det også betyde færre "overbehandlinger".
 

Gestationel trombocytopeni
Gestationel trombocytopeni (GTP, incidental trombocytopeni, essentiel trombocytopeni) er en hyppig tilstand, findes i op til 5 % af alle graviditeter og udgør ca.75 % af alle "graviditets-trombocytopenierne".
Ætiologien er ukendt. Flere studier har vist et faldende trombocyttal hos 10 % af raske gravide med det største fald i 3 trimester. Tilstanden GTP kan muligvis betragtes som en fysiologisk variant.
Trombocytfaldet menes at være forårsaget af en øget destruktion.
Diagnosen er en eksklusionsdiagnose.
Den gravide har initialt et normalt trombocyttal og udvikler i løbet af graviditeten let til moderat trombocytopeni. Trombocyttal oftest > 70 x 109 /l, men en nedre grænse er aldrig defineret.
Kvinderne er asymptomatiske, og der er ikke beskrevet maternelle, føtale eller neonatale komplikationer. Således har børnene ikke øget risiko for trombocytopeni.
Der findes ingen specifik diagnostisk test. Blodprøver og knoglemarvsundersøgelse er normale. Der kan påvises trombocytantistoffer hos nogle kvinder med GTP, men disse er helt uspecifikke og kan ikke anvendes diagnostisk.
Det er karakteristisk for GTP at trombocyttallet normaliseres efter fødsel, som regel indenfor 3 måneder. Ved persisterende trombocytopeni må diagnosen revurderes, specielt med henblik på autoimmun sygdom.
Der er risiko for recidiv af GTP ved fornyet graviditet. De foreliggende studier tyder på, der ikke er risiko for forværring af trombocytopenien i kommende graviditeter.
Behandlingen af gravide med GTP er konservativ. De kan følge den almindelige svangreprofylakse suppleret med monitorering af trombocyttal 1-2 x / måned.
Fødslen kan foregå vaginalt. Monitorering og indgreb på obstetrisk indikation. Aktuelt trombocyttal bør foreligge ved fødslens start. Epiduralblokade kan anvendes til smertelindring. På sædvanlig indikation.
Det anbefales at kontrollere trombocyttal på navlesnorsblod samt på barnets 2. og 5. levedøgn, fordi der ikke sikkert kan skelnes mellem gestationel trombocytopeni og ITP.
 

Idiopatisk trombocytopenisk Purpura (ITP) hos gravide
Definitioner og afgrænsninger:
Idiopatisk trombocytopenisk Purpura (ITP) er en autoimmun sygdom, ved hvilken patientens trombocytter destrueres på grund af antistoffer. Autoantistoffet er som regel af IgG- klassen og rettet imod glycoproteiner på blodpladens overflade. Antistoffet afstedkommer destruktion i det reticuloendotheliale system i milten. Antistoffet kan passere placenta og da øge trombocytdestruktion hos fosteret. ITP optræder som en separat enhed eller sekundært til andre sygdomme.

Hos unge optræder ITP ofte efter infektion med spontan remission. Hos voksne er spontan remission ualmindelig. Hos voksne kan sygdommen udvikles i alle aldre, men hyppigst i 20 – 40 års alderen. Cirka 2 af 3 patienter er kvinder. En typisk patient med ITP er derfor en kvinde i den fertile alder.
ITP kan hos en gravid indebære risiko for blødningstendens hos mor og barn.

Symptomerne ved ITP afhænger af graden af trombocytopeni. Ved ITP vil mange ”unge” og hyperaggregable blodplader optræde i blodet og derved i nogen grad kompensere for det lave trombocyttal.
Normalt er blodpladetallet 140 – 400 (x 109/l ), og først ved trombocyttal under 50 kan tilkomme forskellige symptomer på øget blødningstendens (purpura): petekkier eller ekkymoser i huden, eller i mundslimhinden f.eks. fra gingiva ved tandbørstning, samt næseblødning og gastrointestinal-, urologisk- eller gynækologisk blødning. Fatalt forløb vil især optræde ved intracerabral blødning. Trombocyttallet på diagnosetidspunktet er ofte < 20 ved ITP. Eventuelle symptomer hos fosteret vil være vanskelige at vurdere, idet der ikke er korrelation mellem mor og barns trombocyttal og kvantitering af thrombocytter i blodprøve fra navlesnor (cordocentese) eller skalpvene er forbundet med fejlkilder og med øget risiko for komplikation netop ved ITP.
10 % af børn født af mødre med ITP har trombocytter under 50. Kun få børn bliver syge.
ITP optræder hos moderen i 1–2 per 1000 levende fødte. ITP er dog kun årsag til 3-4 % af trombocytopenitilfældene til termin. Den hyppigste årsag, optrædende hos ca. 5 % af alle gravide, og årsagen til trombocytopeni i 75 % af alle tilfælde af trombocytopeni under graviditet, er gestationel (essentiel eller incidental) trombocytopeni [GTP]. Medikamentelt induceret, tidvist udtalt, trombocytopeni ses sjældent, men kan optræde ved behandling med bl.a. Sulfonamid, Zidovudin, Heparin, Thiazid, barbiturater og ved kokain-misbrug Øvrige årsager til trombocytopeni hos gravide kvinder er:

Undersøgelse og behandling
Principielt er ITP og GTP eksklusionsdiagnoser. Andre årsager til trombocytopeni hos en gravidkvinde verificeres ved anamnese, objektiv undersøgelse, blod- og urinprøver. Isoleret trombocytopeni kan være debutsymptom ved HIV, hvorfor HIV-test bør udføres ved mistanke om eksposition. Udførelse af DNA-screentest bør kun udføres ved holdepunkt for kollagenose eller antifosfolipid syndrom, da falsk positive titre kan forekomme.
Hæmatologisk tilsyn nødvendigt.
GTP adskiller sig fra ITP ved, at kvinden som regel ikke har haft symptomer på øget blødningstendens tidligere. Påvises tilfældigt, ofte efter 4. måned i graviditeten, og trombocyttallet er som regel ikke lavere end 70 og vil ikke falde yderligere under graviditeten. Purpura er derfor ualmindeligt. GTP kan optræde ved gentagen graviditet, men trombocyttallet normaliseres oftest spontant 1 – 12 uger efter fødslen.

Trombocyttallet ved ITP vil typisk være under 100 allerede i første trimester og faldende under graviditeten. Trombocytopeni ved ITP normaliseres ikke hos moderen efter fødslen. Diagnosen kan yderligere begrundes ved vurdering af et udstryg af perifert blod i lysmikroskop. Hermed udelukkes samtidigt pseudotrombopeni – et artefakt, som følge af sammenklumpning af blodplader, hvilket ses som trombocytaggregater. Samtidig kan differentialdiagnoser som TTP og DIC vurderes (tilstedeværelse af iturevne erytrocytter: Schizocytter) eller leukæmi (påvisning af abnormt hvidt blodbillede). Det er muligt at kvantitere trombocytantistoffer i serum, men aktuelle metoder kan ikke anbefales anvendt ukritisk.
Både falsk negative og falsk positive resultater forekommer, hvilket kan medføre en mistolkning af henholdsvis ITP og GTP. Formelt bør knoglemarvs-biopsi og -aspiration udføres for sikkert at udelukke leukæmi eller anden knoglemarvsinvolvering, og samtidig påvise tilstedeværelsen af reaktiv megakaryocytproliferation. Hvis produktionen er øget ved isoleret trombocytopeni, uden anden årsag, er ITP sandsynliggjort. Knoglemarvsundersøgelse er dog ikke obligatorisk for at sandsynliggøre diagnosen hos gravide kvinder. Et behandlingsrespons vil være værdifuld evidens for arbejdsdiagnosen ITP ved monosymptomatisk trombopeni. Opfølgning post partum bør omfatte knoglemarvsundersøgelse som led i udredning.

Behandling af ITP indebærer terapeutisk intervention overfor både moderen og fosteret. Hensynet hertil medfører en begrænsning i forhold til rationalet i behandling af ikke-gravide personer, hvor følgende modaliteter anvendes i Danmark:

Immunmodulerende terapi eller splenektomi kan anvendes ved ITP hos gravide, medens de øvrige behandlingsmuligheder er kontraindiceret på grund af bivirkninger. Indikation for behandling af ITP hos en gravid kvinde afhænger af trombocyttal og symptomer, idet tiltagende isoleret trombocyttal under 50 vil øge behovet for at intervenere og være absolut ved trombocyttal under
(10-) 20 og/eller ved blødning. Den kliniske gråzone mellem GTP og ITP vil som regel ikke indicere behandlingstiltag, men alene følges med monitorering af trombocyttal med få ugers interval efter information til kvinden om forholdsregler ved blødningssymptomer.


Ved ITP må blodpladetallet anbefales kontrolleret med kort interval, f.eks. hver uge eller 14. dag, da trombocyttallet kan falde pludseligt. Kontrollen må skærpes overfor gravide med stærkt faldende trombocyttal gennem graviditeten og gravide med trombocyttal under 20, f.eks. med daglige trombocytpladetalsmålinger. Hospitalisering anbefales generelt for gravide med trombocyttal < 20 og betydende slimhindeblødning ved ITP.

Rationalet ved behandling er at reducere risiko for blødning under graviditeten og ved fødslen med et minimum af bivirkninger. Der er ingen evidens for, at behandling af moderen giver forebyggende eller terapeutisk effekt på blodpladetallet hos fosteret. Det er tidligere fremført, at fosteret kunne udvikle hæmoragisk diatese in utero og under fødsel, hvis trombocytantistofferne havde udløst ITP hos barnet. Opgørelse af store fødselsmaterialer viser, at risiko herfor er begrænset og ikke i sig selv indicerer behandling. Mødre som tidligere har født børn med trombocytopeni har øget risiko herfor ved ny graviditet (3), men forsøg på kvantitering af fosterets trombocyttal kan ikke anbefales ved ITP.

Bivirkninger ved peroral glukocortikoid-behandling (Prednisolon) er hyppige. De udgør for moderen: hypertension, hyperglykæmi, osteoporose, vægtøgning på grund af ødem, akne og psykiske gener. Cirka 90 % af en dosis Prednisolon metaboliseres i placenta, og selvom binyrebarksuppression ikke er ventelig, er risiko for bivirkninger hos barnet et kontroversielt emne. Vægtøgning kan være en bivirkning af betydning for fødslen. Ved effekt stiger trombocyttallet ofte indenfor 10 dage. Glukokortikoid kan principielt gives dagligt eller i pulskure, da i meget høj dosis. Behandlingen er billig.

Bivirkninger ved intravenøs immunglobulinbehandling [IVIG] er ualmindelige. De omfatter en potentiel risiko for anafylaksi ved medfødt IgA mangel, sjældent hæmolyse. Men udgøres i øvrigt af forbigående, oftest mild hovedpine, kvalme, muskelgener og feber. Risiko for hepatitis eller anden viral smitte er i principielt elimineret efter indførelse af varmebehandlet præparation. Der kendes ikke bivirkninger hos fosteret. Ved effekt stiger trombocyttallet ofte indenfor få dage. Behandlingen er kostbar, 1 g koster 400-450 kr..

Bivirkningsspektret ved splenektomi indebærer, at før et elektivt indgreb skal patienten pneumokokvaccineres og efterfølgende livslangt have antibiotika tilgængeligt ved feber, samt være bekendt med regelmæssig kontrol af pneumokokantistoffer og behov for revaccination. Indgrebet indebærer – især på indikation ITP en – blødningsrisiko, samt generelle risici ved operativt indgreb hos gravide. Ved normalisering af trombocyttal efter splenektomi sløres ITP tilstanden hos moderen, idet antistoffer fortsat kan / vil være til stede, og i så fald stadig indebære en risiko for trombopeni hos fosteret. Barnets thrombocytter skal derfor kontrolleres.
Hos splenektomerede kvinder skal der gives antibiotika ved fødslen i tilfælde af PROM.
Penicillin: Benzylpenicillin 4 mill. IE intravenøst efterfulgt af 2 IE intravenøst hver 6. time indtil barnets fødsel. Såfremt barnet er normalt, kan det gå på Barselafsnit 11.
 

Der foreligger ikke randomiserede undersøgelser for behandling af ITP hos gravide, som dokumenterer det bedste behandlingsvalg. På denne baggrund kan anbefales følgende behandling, i prioriteret rækkefølge.

Såfremt behandling med IVIG, Glukokortikoid eller kombineret behandling ikke er effektiv, og den gravide ikke kan splenektomeres, er behandlingsmulighederne reelt meget begrænsede. Mulighed for Heliobacter infektion må vurderes – og evt. behandlet, anvendelse af trombocyttransfusion (se senere) overvejes under forløbet. Screening for alloimmune trombocytantistoffer kan tilrådes hos denne gruppe refraktære patienter, for at påvise en vigtig risikofaktor for komplikation hos fosteret (guideline om neonatal alloimmun trombocytopeni). For de patienter, som viser et blot temporært respons på behandling for ITP, kan det overvejes at planlægge fødsel under dække heraf og med adgang til trombocyttransfusion et par uger før forventet termin. Hermed forkortes risikoperioden med thrombocytopeni, dette skal dog afvejes med den øgede risiko for obstetriske indgreb, der er ved inducerede fødsler. For helt refraktære patienter kan plasmaferese overvejes.

Ved ITP hos moderen, uanset trombocyttallet under graviditeten, skal trombocyttallet kontrolleres hos barnet på navlesnorsblod og rutinemæssigt 2. og 5. levedøgn. Ved trombocytopeni foretages hyppigere kontrol og evt. behandling efter vurdering af pædiater.
 

Anden behandling af gravide kvinder med ITP

Neonatal alloimmun thrombocytopeni, NAITP

Indledning:
Alloimmun trombocytopeni kan ætiologisk sammenlignes med alloimmuniseringen indenfor blodgruppeserologien, fx rhesusimmuniseringen. I modsætning hertil optræder alloimmun trombocytopeni kun i ca. 1/1000 - 1/3000 graviditeter.
Skyldes (blandt kaukasiere) i 80-90 % af tilfældene anti-HPA-1a antistof. HPA-1a negative mødre (ca. 2 %) har dog relativ lille risiko for at svangerskabet kompliceres af alloimmun trombocytopeni. Anti-HPA-1a antistof synes dog at være det antistof, der giver de sværeste tilfælde af trombocytopeni og dermed størst risiko for intrakraniel hæmorragi.Risikoen i efterfølgende graviditet er overordnet 80-90 %, formentlig tæt på 100, såfremt barnefaren er homozygot ellers 50 %. Sværhedsgraden ved efterfølgende tilfælde er i samme eller værre grad end det foregående.


Symptomer:
Symptomfattigt!
Opdages hyppigst post partum, idet et nyfødt barn udkommer med lavt trombocyttal.

Mistanke om alloimmun trombocytopeni i aktuelle graviditet bør opstå ved tidligere fødsel af trombocytopenisk barn, men trombocyttallet og eventuelle komplikationer den gang, forudsiger kun lidt om trombocyttallet hos aktuelle barn. Tidligere fødsel af barn med porencefali eller intrakraniel blødning kan også være tegn på alloimmun trombocytopeni. Endelig bør familiær anamnese med transitorisk neonatal trombocytopeni vække mistanke.

Den gravides trombocyttal vil, hvis der ikke er komplicerende sygdomme, være normale. Hos fostret er cerebral hæmorragi den alvorligste komplikation og afficerer op til 22 % af børn med alloimmun trombocytopeni. Halvdelen af tilfældene indtræder i sidste halvdel af graviditeten (3. trimester) inden fødslen.
Hos den nyfødte kan symptomerne være især udslæt, petekkier, hæmatomer eller CNS-symptomer.
Alle nyfødte børn med trombocytopeni bør mistænkes for alloimmun trombocytopeni og udredes herefter. Har moderen normale trombocyttal og blank ‘trombocyt-anamnese skærpes mistanken.
Hurtig og relevant blodprøvetagning er essentielt for at give diagnosen.
Det er især vigtigt at obstetrikeren husker diagnosen i tilfælde af intrauterin fosterdød eller neonatal død, idet der så vil kunne sikres væv til diagnostik (DNA-undersøgelse, trombocytbestemmelse og eventuelt antistof-titre), hvis NAITP kan mistænkes.
Foreligger der ikke relevante blodprøver, kan mistanken om NAITP bestyrkes ved trombocyt- og plasmaundersøgelse hos fostrets ældre søskende.

Differentialdiagnoser ved trombocytopeni hos nyfødte
Asfyksi, medicin-toksicitet, maternelle auto-antistoffer, erytroblastose, infektion, medfødt mangel på megakaryocytter, ‘syndrom-børn’.

Udredning og behandling:
Diagnosen stilles ved bestemmelse af trombocytantigener hos den gravide og barnefaren samt påvisning af maternelle anti-HPA-1a antistoffer mod virs antigener. Hos 30 % kan der dog ikke påvises relevante antistoffer. Af disse får nogle positiv titer post partum.

 

Kilde: Sandbjerg Guidelines 2002.
 

Laboratorieprøver:
Trombocytter:
Referenceinterval:

Bemærkninger:
Et lavt trombocyttal kan skyldes dårlig prøvetagning. Kapillærblod giver oftere lavere værdier end veneblod.
Ved uventet lave værdier bør prøven gentages.
Hos visse patienter fås falsk for lave værdier på grund af EDTA agglutininer. Ved mistanke
om dette kontaktes laboratoriet før ny prøvetagning.
 

Trombocytantistof:

Kilde: Sandbjerg Guidelines 2011